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基因分型|吴一龙教授团队：CSF基因分型或可指导奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC

既往研究显示，脑脊液（CSF）可能比血浆更敏感，可更有效提示脑膜转移患者的基因表达特征 。CSF基因分型是否能够预测脑膜转移患者使用EGFR TKI的疗效尚不清楚 。近日，吴一龙教授团队开展了一项研究，探索了CSF基因分型在奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC患者中的预测价值，并分析了奥希替尼治疗进展后脑膜转移患者的耐药机制 。研究结果发表在《JTO》杂志 。
研究背景
脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的严重并发症之一，生存率很低 。NSCLC发生脑膜转移几率为3%~4%，而EGFR突变NSCLC患者发生脑膜转移的几率约为10% 。脑膜转移患者的中位总生存期（OS）为3~10个月 。目前，脑膜转移患者的治疗选择有限，仍存在未被满足的治疗需求 。
奥希替尼是第三代EGFR TKI，被证明有较强的血脑屏障穿透力 。既往研究显示，经奥希替尼治疗脑膜转移 NSCLC患者的客观缓解率（ORR）约为55%~62%，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月~11.1个月 。
中枢神经系统（CNS）转移具有不同的耐药机制，因此进行颅内活检并检测CNS进展时的获得性耐药机制至关重要 。但是由于对CNS病灶进行肿瘤组织基因分型尤其困难，这为耐药机制的探索带来了挑战 。既往研究显示，脑脊液（CSF）可能比血浆更敏感，可更有效提示脑膜转移患者的基因表达特征 。研究发现，与颅外肿瘤相比，EGFR T790M突变很少在CSF中检测到，而CSF基因分型是否能够预测脑膜转移患者使用EGFR TKI的疗效尚不清楚 。
本研究假设CSF中的循环肿瘤DNA(ctDNA)基因分型可预测或区分奥希替尼治疗脑膜转移患者的疗效 。研究同时分析了奥希替尼治疗脑膜转移患者的可能耐药机制 。
研究方法
2016年6月至2019年10月期间，研究纳入来自广东省肺癌研究所的EGFR突变、伴脑膜转移且每日接受80mg奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者 。在接受第一剂奥希替尼之前进行CSF和血浆样本基因分型的脑膜转移患者纳入队列1，队列2纳入奥希替尼治疗进展的脑膜转移患者并进行CSF基因分型 。研究对CSF ctDNA进行了第二代基因测序 。分析了颅内PFS（定义为奥希替尼治疗开始至脑膜转移进展） 。研究者将队列2分为两个亚组，“仍T790M突变”定义为奥希替尼治疗之前肿瘤/血浆中以及诊断为脑膜转移时CSF中均检测到T790M突变 。“T790M丢失”定义为奥希替尼治疗之前肿瘤/血浆中检测到T790M突变，而诊断为脑膜转移时未检测到T790M突变 。
研究结果
45例脑膜转移患者（基线时CSF基因分型可用）接受奥希替尼治疗纳入队列1，35例经奥希替尼治疗进展的脑膜转移患者（耐药时检测CSF基因分型）纳入队列2 。
队列1和队列2患者的中位年龄分别为54岁和51岁，男性患者分别占40%和46% 。队列1中，分别有7例、26例、12例患者接受奥希替尼作为一线治疗、二线治疗、三线及以上治疗 。队列2中，仅3例患者使用奥希替尼一线治疗后进展为脑膜转移，32例患者使用奥希替尼二线及以上治疗后进展为脑膜转移 。
脑膜转移患者对奥希替尼的颅内反应及基线CSF基因分型
在45例基线可检测CSF基因分型的患者中，41例患者可评估奥希替尼的应答情况（图1），中位颅内无进展生存期（iPFS）为9.6个月 。CSF样本EGFR突变的敏感性为93.3%（42/45），42例患者可评估配对血浆样本，血浆样本EGFR突变的敏感性为59.5%（25/42） 。CSF ctDNA基因表达谱显示，86.7%（39/45）患者为EGFR 19 外显子缺失或21 L858R突变，TP53、EGFR扩增、CDK4是最常见的同步突变类型，22例配对血浆样本检测到52.4%（22/42）患者为EGFR 19外显子缺失或21 L858R突变（图1） 。
基因分型|吴一龙教授团队：CSF基因分型或可指导奥希替尼治疗脑膜转移NSCLC
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