巨噬细胞|T细胞不行？巨噬细胞“修改自我”助力肿瘤免疫疗法…
肿瘤免疫疗法已经在全球范围内掀起了一波又一波的热浪，其中，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等）及细胞疗法（CAR-T细胞疗法等）最为热门 。
然而，现有的免疫疗法多集中于“复活”T细胞杀伤肿瘤的活性，但巨噬细胞作为免疫反应的“关键执行者”，在癌症免疫治疗中也发挥着重要的作用，并表现出广阔的发展前景 。
近期，来自美国佐治亚州亚特兰大佐治亚州立大学的科学家，在Nature子刊中发布了一项开创性研究 。这项研究开发了一种基于巨噬细胞的新型免疫疗法，可有效治疗多种晚期癌症 。作者提出，在放疗联合治疗策略中，机体内信号调节蛋白α（SIRPα）缺陷的巨噬细胞表现出强大的抗肿瘤活性，在自身杀伤肿瘤细胞的同时，还将激活体内的T细胞，并为其创造了有利的“杀瘤微环境”[1] 。
文章图片
图1: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy
“SIRPα蛋白”为何有这样的疗效？
SIRPα又称SHPS-1或SIRPΑ，它包含3个Ig样结构域、1个跨膜区和胞质区内的4个酪氨酸残基，形成两个典型的免疫受体酪氨酸抑制基序（IT-IMS) 。SIRPα是一种通过细胞质区域与酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2结合的跨膜蛋白，主要表达于神经元、树突状细胞和巨噬细胞，其胞浆区可触发级联反应，从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬[2] 。
而肿瘤细胞表面的CD47可与巨噬细胞表面的抑制性免疫受体——SIRPα相结合，形成CD47-SIRPα信号复合体，该复合体能抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，使肿瘤细胞逃避免疫监视，从而促进肿瘤的发展 。
有学者戏称，位于肿瘤细胞表面的CD47有如“绿茶婊”，向巨噬细胞表面的SIRPα发送“别吃了我（Don‘t eat me）”的信号，从而瞒天过海实现免疫逃逸 。因此，破坏肿瘤细胞和巨噬细胞之间CD47-SIRPα的相互作用是一种有效的抗肿瘤策略 。近年来CD47单抗、SIRPα-Fc融合蛋白以及核酸类药物已成为抗肿瘤新药研发的热点 。
文章图片
图2: CD47-SIRPα信号复合体图解[2]
靶向SIRPα治疗新思路——改造巨噬细胞
多年来，针对CD47-SIRPα复合体的肿瘤免疫治疗思路，多集中于开发抗体或抑制剂类药物，即开发新的免疫检查点抑制剂疗法，也陆续开展了许多1期、2期临床试验，鲜少有科学家直接聚焦于巨噬细胞本身 。
而近期发布的这项最新研究，之所以称其为“开创性研究”，在于该文作者针对CD47-SIRPα复合体的肿瘤免疫治疗思路汇聚于巨噬细胞本身，通过改造巨噬细胞，实现对CD47-SIRPα复合体的根源性阻断 。
作者提出，在实体瘤的治疗中，放射治疗（RT）长期以来一直被认为是其治疗的“中流砥柱” 。在最好的情况下，放疗不仅可以消除受照射部位的肿瘤，还可以诱导机体远端效应，通过激活机体内抗肿瘤CD8+T细胞，即CTL细胞来帮助患者清除远端转移灶 。但遗憾的事，仅有少数患者能够幸运的引发这种远端效应，在临床环境中并不多见 。大多数放疗策略，即使与PD-1/PD-L1抑制剂联用，也无法诱导机体产生足够强的免疫应答，来消灭远端转移的肿瘤细胞，尤其是在肿瘤体积大、免疫原性差和/或具有极强的抑制性免疫微环境时 。
因此，为了改善现有的治疗窘境，我们急需进一步了解肿瘤细胞如何抵抗放疗的机制，同时开发增强放疗诱导的免疫应答创新疗法 。
SIRPα缺陷的巨噬细胞免疫疗法，抗癌疗效好且副作用小
【巨噬细胞|T细胞不行？巨噬细胞“修改自我”助力肿瘤免疫疗法…】
推荐阅读
- 癌细胞|高温“烫死”癌细胞，已被批准临床使用！预防转移还不损伤自身
- 癌细胞|明明是胃发生了癌变，癌细胞是如何脱离胃，开始转移的呢？
- 癌症|长期腹泻，可能是癌症信号，若出现这4种情况，及时筛查癌细胞
- 肺癌|饿死癌细胞，中国专家取得重大科研成果，有望将肺癌变成慢性病
- 癌症|癌细胞入侵时，身体或发出4个信号，若你有，及时进行相关筛查
- 癌细胞|她已死去70年，但她的癌细胞却还在继续繁衍，总重达5000万吨
- 噬血细胞综合征|国内首例成年发病！终于找到21岁小伙罹患罕见病的原因了
- 非小细胞肺癌|我国发现导致非小细胞肺癌进展的“新杀手”，系云南专家团队合作研究
- 大b细胞淋巴瘤|全球最低定价已过百万元，CAR-T治疗如何打通商业之路？
- 癌细胞|肚子出现5个特征，可能是癌细胞的信号，还请及时就诊！