巨噬细胞|T细胞不行？巨噬细胞“修改自我”助力肿瘤免疫疗法…( 二 )
有研究发现，当SIRPα缺陷的巨噬细胞被某些促炎细胞因子或TLR激动剂激活时，无论肿瘤细胞表面的CD47表达如何，它们都显示出快速吞噬肿瘤细胞的强大能力 。
在该研究中，研究人员首先构建体内结肠癌模型（MC38），随后用基于SIRPα缺陷的巨噬细胞疗法来治疗癌症，验证该细胞疗法的治疗效果 。研究发现，局部放化疗治愈了患有晚期肿瘤的SIRPα缺陷小鼠的结直肠癌；而且接受治疗的患癌小鼠，并无明显不良反应；还表现出与健康小鼠相似的正常寿命（约18个月），且研究发现，小鼠体内的免疫微环境呈现为巨噬细胞、NK细胞、CTL细胞、中性粒细胞高度浸润的“杀瘤微生态” 。
因此，作者认为，该结果说明通过SIRPα缺陷基因的治疗，巨噬细胞可通过引发炎症和激活肿瘤特异性T细胞，启动针对癌症的强大免疫反应，并可最大限度的降低对健康细胞的不利影响 。
另外，为了确定经治疗后的SIRPα缺陷小鼠体内是否存在长期抗肿瘤免疫是，研究人员对“癌症康复”的SIRPα缺陷小鼠进行了肿瘤再移植试验，即将MC38细胞（小鼠结肠癌细胞）重新接种到小鼠体内 。令人惊喜的是，癌细胞并未在小鼠体内增殖扩散 。说明这种基于巨噬细胞的新型免疫疗法，不仅可以短期治疗癌症，还可以让小鼠获得长期的抗肿瘤免疫能力 。
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图3: SIRPα缺陷小鼠表现出 RT 诱导的远隔效应和持久的抗肿瘤免疫
简而言之，该研究发现，SIRPα是放疗后机体内肿瘤微环境免疫改变的“操盘手”，针对SIRPα缺陷的免疫治疗，与放化疗相结合，或可成为一种泛癌治疗策略，作者认为：“这种疗法，在未来可成为指引人类对抗所有癌症的灯塔！”
靶向CD47-SIRPα肿瘤免疫疗法未来可期
实际上，目前已经开发出许多能够特异性阻断癌症CD47-SIRPα信号的抑制剂，包括抗CD47单克隆抗体、重组融合蛋白、双特异性抗体等 。对于CD47-SIRPα阻断剂研究较为深入的包括Hu5F9-G4（Forty-Seven）、CC-90002（Celgene）、TTI-621（Trillium）、ALX148（Alexo Therapeutics）、SRF231（Surface Oncology）、SHR-1603（恒瑞）和IBI188（Innovent Biologics）等 。
值得关注的是，2020年美国血液学会（ASH）大会公布了CD47抗体Magrolimab（Hu5F9-G4）联合化疗药阿扎胞苷（AZA）治疗骨髓增生异常综合征（MDS）与急性骨髓性白血病（AML）的最新临床进展 。结果显示，Magrolimab+AZA联合治疗在该适应症上展现了可持续的疗效 。对于高危MDS患者（平均随访时间为6.4个月），其客观缓解率（ORR） 为92%（22/24），完全缓解率（CR）为50%（12/24）；对于不适合化疗、未经治疗的 AML 患者（平均随访8.8个月），ORR为64%（14/22），CR为41%（9/22）；可以说，这是结果是令人振奋的 。
然而，CD47-SIRPα通路相关药物开发，还涉及许多问题，如联合用药 。有学者认为，如何将其协同作用的疗效发挥至最高，将不良反应降至最低，如何研发出同时具有两者疗效的药物品种，如何设计出最佳给药方式是接下来需要研究的重点[3] 。
参考资料：
1.Bian, Z., et al., Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 3229.
2.Barclay, A.N. and T.K. Van den Berg, The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target. Annu Rev Immunol, 2014. 32: p. 25-50.
3.杨琴 and 刘晓波, CD47-SIRPα阻断剂在实体癌和血液癌中的研究现状. 动物医学进展, 2020. v.41;No.320(02): p. 108-112.
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