病毒|让结构生物学家头痛的病毒们：千毒千面，它们为啥长得这么不一样( 三 )
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新冠病毒从内到外的全病毒结构 图源：[1]
埃博拉病毒属于丝状病毒科，可引起人类及其他灵长类动物产生埃博拉出血热，是当今世界上最致命的病毒之一，致死率可达50%-90% 。2014年爆发的埃博拉疫情，在全球引发约2万人感染，7千余人死亡 。由于潜伏期短，针对所引发症状无有效疫苗及药物，埃博拉病毒被列为BSL-4级病原体 。埃博拉病毒的长丝状形状来自于它的核蛋白与RNA结合组装出的松散卷曲的核衣壳（nucleocapsid, NC）状结构；该松散结构通过病毒基质蛋白VP40与核蛋白NP的C末端结合而组装[20] 。
其他类型的囊膜病毒
除了以上归纳的类型，囊膜病毒的组装还有很多种，例如子弹型的弹状病毒科（如狂犬病毒），椭球形的痘病毒科（如天花病毒） 。
在这里拓展介绍一下携带II类膜融合蛋白的囊膜病毒，其糖蛋白的多聚形式非常多样化 。除上面提到的裂谷热、登革病毒那样由糖蛋白的五聚、六聚体组装为正二十面体外，还有单聚、二聚、三聚、四聚等多种形式，在病毒表面构成局部有序的网格，从而支撑病毒形态 。这里以汉坦病毒的部分相关研究为例 。汉坦病毒目前分布于世界各地，由啮齿动物携带，一旦感染人类，便会导致严重的肺部疾病（NWHs）和肾综合征出血热（OWHs） 。
2016年我与同事通过对图拉病毒（TULV, 汉坦病毒科）进行了全病毒糖蛋白外壳重构，揭示了Gn-Gc异二聚体组成的四聚体spike是如何以局部有序的网格覆盖囊膜表面[21] 。2020年，我与法国巴斯德研究所 Alexandra Serris 等同事合作，结合X-射线晶体学及cryo-ET解析了该病毒多个蛋白晶体结构及病毒原位结构，开创性地构建了汉坦病毒糖蛋白包括胞外段和跨膜区的近全长结构[22] 。
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其他类型囊膜病毒之一：携带II类膜融合蛋白的汉坦病毒，糖蛋白以二聚和四聚体的层级多聚方式组装成网格覆盖囊膜表面 图源：[22]
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推动显微技术发展，揭示病毒全貌
囊膜病毒在人类发展史上造成过多次大流行灾难，是对现代人类健康最具威胁的病原体 。没人知道，还有多少危险的烈性病毒潜伏在自然界，又何时会浮出水面 。
研究囊膜病毒的天然结构，而非体外重组病毒蛋白，对于我们真正了解病毒，发现它们的弱点至关重要 。而因为脂双层参与组装，囊膜病毒柔性极大，形态不定，完整病毒的结构解析为结构生物学带来巨大的挑战 。冷冻电镜断层成像是揭示囊膜病毒全貌图的最佳方案 。
虽然目前分辨率还停留在1-2纳米左右，但该方法开发突飞猛进，常规获得近原子分辨率仅是时间问题 。对囊膜病毒的研究，正从体外结构的传统方向，大步迈向从细胞中直接观测病毒生命活动的原位结构方向 。冷冻电镜结构生物学是一门高度交叉学科，汇集了分子生物学、物理学、计算机等等领域的人才和资源 。
只有这些方向齐头并进，才能推动显微技术达到更高成像效率、更高分辨率、更原位天然结构，从而回答更重要的生物问题 。另一方面，对于传染率和致死率如此高的病毒的原位结构研究本身就充满了很大的挑战性，需要集成高端生物成像设施的生物安全实验室 。此类实验室目前在全球仍是屈指可数，在疫情的影响下，这也成为生命科学基础建设的一个重要趋势 。
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细胞中直接观测病毒生命活动原位结构的里程碑工作时间轴 图源：[23]
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