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胰腺癌|李兆申教授：胰腺疾病的研究进展( 二 )


2．肿瘤微环境：
肿瘤微环境是肿瘤生长的基础，包括细胞组分和理化环境，是当前胰腺癌基础研究的热点 。缺氧是胰腺癌微环境重要的理化特征之一 。近期研究报道了CA9、BLIMP1等多个缺氧环境的调控因子，为靶向微环境治疗提供了新的靶点 。肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）是胰腺间质主要的细胞组分，通过促癌和抑癌的双向调节，影响癌细胞的生长、转移、代谢和抗药性 。因此，鉴定具有促癌和抑癌作用的细胞亚群对开展间质细胞的靶向治疗具有重要意义 。免疫抑制的微环境有利于胰腺癌细胞逃避免疫监视，促进肿瘤细胞的恶性表型 。利用单细胞测序技术，Dominguez等发现一类新的成纤维细胞亚群 。该类细胞表达LRRC15，且与PD-1治疗的不良预后相关 。Elyada等在CAF中发现了一类具有抗原呈递功能的亚群，可激活
CD4+T细胞以调节免疫功能 。肿瘤相关巨噬细胞是微环境中最丰富的免疫细胞，可通过复杂的自分泌与旁分泌途径促进肿瘤的生长和转移 。其他微环境的主要免疫细胞还包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞等 。
3．代谢组学：
糖代谢异常是胰腺癌发病的危险因素之一 。Hu等报道高糖摄入可显著增加核糖核苷酸还原酶的O-GlcNA糖基化水平，诱导KRAS突变 。MUC1/HIF1a通路的激活可诱导葡萄糖合成增加，促进胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药 。肿瘤的失控性生长导致能量需求的增加，进而引起周围肌肉和脂肪组织的消耗，最终引起恶液质 。亚临床研究发现，与其他部位相比，胰腺部位的肿瘤相关恶液质表型更为明显，提示胰腺可能具有促进能量供给的特殊环境 。研究表明，通过分泌微囊泡、外泌体或旁分泌等多种形式，胰腺癌细胞可向周围脂肪和肌肉细胞传递效应因子，促进脂肪和肌肉组织的分解 。胰腺外分泌功能下降同样可诱导脂肪消耗的增加，而胰酶补充可部分缓解这种消耗 。值得注意的是，逆转脂肪消耗似乎不能改善胰腺癌患者预后，其中的机制仍待阐明 。
4．菌群研究：
菌群失调近来被发现与胰腺癌的癌变过程密切相关，成为新的研究热点 。研究发现，胰腺癌的进展导致全身菌群显著变化，包括胰腺、口腔、肠道等，这一结果具有反映癌变状态的潜在价值 。一项来自纽约大学的巢式病例对照研究显示，口腔牙龈卟啉单胞菌和伴放线凝聚杆菌可显著增加胰腺癌的发病风险 。有研究分别对早期和晚期胰腺导管内乳头状黏液瘤的囊液测序，结果发现后者囊内细菌含量明显升高 。预后研究上，通过分析长生存期和短生存期胰腺癌患者的癌组织菌群，构建出的微生物预后标志物已显示出初步的应用价值 。在菌群对胰腺癌进展的调控上，发现与正常对照组相比，胰腺癌组织内的真菌量增加约3 000倍 。马拉色菌在胰腺癌组织中显著富集，通过激活甘露糖结合凝集素驱动补体级联反应，促进胰腺癌的生长 。
(三)临床诊治的重点和难点
胰腺癌起病隐匿，进展极快，早期即发生转移，晚期易发生治疗抵抗，预后极差 。因此，寻找早期诊断标志物和显著改善预后的治疗措施是胰腺癌临床研究的重点和难点 。
1．早期诊断：
CA19-9是目前临床上最常用的胰腺癌诊断标志物 。有报道称联合凝血酶敏感素-2可提高CA19-9诊断早期胰腺癌的效能 。临床上少部分患者存在CA19-9分泌不良的病情，需给予注意并选择其他替代指标 。Jabbar等采用质谱分析超声内镜引导下的活检样本，发现了一组可与良性病变区分的癌前病变/癌变标志物，诊断准确性为97% 。美国霍普金斯医院通过连续监测、阶段测序的方法，鉴定出胰腺癌确诊1年前的基因突变特征，为临床肿瘤筛查及风险监测提供了新的工具 。液体活检是近年肿瘤标志物研究的新热点 。与传统组织活检相比，液体活检操作便捷，创伤小，可重复操作 。循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）和循环游离DNA（circulating free DNA, cfDNA）是液体活检的主要组成部分，对于胰腺癌的个体化诊疗和预后评估已表现出初步的应用价值 。其他生物标志物，如代谢标志物、囊泡内核酸等也在胰腺癌诊断中体现出一定的价值，但仍需要多中心的验证 。

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