mrna疫苗|mRNA疫苗技术在肿瘤领域的技术介绍与应用展望

2021-08-21

随着疫情爆发，疫苗的研制使用成为各国控制疫情的首要任务。
mRNA疫苗被全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》评为“2021全球十大突破性技术”，并荣登榜首。其重大意义在于：mRNA 新冠疫苗有效性约为 95%，此前从未投入临床应用，可能带来医药领域的巨大变革。而我国首款mRNA新冠疫苗也已接近III期临床，将实现中国mRNA疫苗“零”的突破。

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图4 肿瘤激发免疫应答（来自网络）
mRNA肿瘤疫苗一般是使用翻译蛋白质的模板信使RNA（mRNA），以此为基础完成制备并注射入体内，通过人体细胞的蛋白质合成系统合成出特异性抗原蛋白，作为“靶标”，诱导机体产生对“靶标”的免疫应答，进而针对性攻击肿瘤细胞。
03mRNA疫苗治疗肿瘤的挑战
在mRNA疫苗发挥作用的过程中，构建特异性抗原的mRNA序列、mRNA胞内递送策略、激活强大的免疫系统是三大重要环节。
在构建特异性抗原的mRNA序列中往往分为2类[4]：非复制型和自扩增型。非复制mRNA只编码靶抗原，而自扩增mRNA疫苗也编码病毒的复制机制。mRNA肿瘤疫苗通常采用非复制型mRNA疫苗技术。在过去30年里，人们通过修饰mRNA非编码元件和编码区，提高了mRNA的翻译效率和稳定性。
-但是将mRNA胞内递送到正确的细胞并因此诱导强大的免疫激活是具有挑战性的。裸露的mRNA很容易被细胞外RNA酶降解，哪怕进入细胞也容易在溶酶体聚集，抵达不了发挥作用的地方。目前的方法包括离体DC转入mRNA并回输，体内注射裸mRNA，和阳离子脂质和聚合物为基础的输送。肿瘤mRNA疫苗目前使用最广泛研究最多的就是阳离子脂质和聚合物为基础的输送。由丹尼尔·安德森（Daniel Anderson）[5]领导的研究小组开发了一系列新的脂质纳米颗粒（LNP）介导mRNA的传递，并通过刺激干扰素基因途径（STING）提供靶向免疫刺激，从而提高了针对小鼠黑色素瘤的疫苗效力。
04mRNA肿瘤疫苗的临床研究进展
【mrna疫苗|mRNA疫苗技术在肿瘤领域的技术介绍与应用展望】经过20多年的发展，大量的临床前和临床研究证明了mRNA疫苗具有抗癌能力。目前已开展临床研究的mRNA疫苗类型，包括以下3种：
1. DC mRNA癌症疫苗
由于树突状细胞（DC）在启动抗原特异性免疫反应中起着关键作用，因此将它们用于癌症免疫治疗。多个临床试验现在已经使用DC疫苗靶向多种肿瘤类型，如转移性前列腺癌，转移性肺癌，肾细胞癌，脑癌，黑色素瘤，急性髓细胞性白血病，胰腺癌和其它进行。
2. 直接注射mRNA癌症疫苗
裸露mRNA的体内给药是一种非常规但有效的疫苗递送方式。直接将mRNA注射到次级淋巴组织中，可在T细胞活化位点将抗原定向递送到抗原呈递细胞，消除了DC迁移的需要。进一步发展为肿瘤内mRNA疫苗接种，可快速、特异性激活肿瘤驻留T细胞。此外还可通过鼻内疫苗给药，优点是无针，无创给药，可以使DC迅速吸收抗原[6] 。
3. 载体递送mRNA癌症疫苗
该种mRNA癌症疫苗目前还未应用于临床研究，主要在动物实验中围绕脂质纳米颗粒（LNP）递送特点进行了优化和改造。中山大学开发了一种基于mRNA的新型癌症疫苗，并报道在国际顶刊PNAS上。该研究报道了一类阳离子类脂材料C1作为抗原编码mRNA的纳米递送载体，展示出显著的抗肿瘤效果，并且显示了良好的生物安全性。国家纳米科学中心开发了一种由纳米材料制成的水凝胶，能够递送 mRNA 疫苗以及免疫佐剂，研究显示，经水凝胶递送到黑色素瘤小鼠体内后，mRNA 疫苗能够在体内保持 30 天的活性，有效防止了肿瘤的生长和转移。

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