投稿|KRAS发现40周年，从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭投稿|生物医药

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图片来源@视觉中国

文｜同写意，作者丨青栎，编辑丨于靖

1982年，Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因，随后KRAS和NRAS也陆续被发现。
然而，从发现这一靶点之后的几十年里，科学家们都未能开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物。直到2021年5月28日，首款KRAS靶向药，安进公司研发的Sotorasib上市，揭开了KRAS抑制剂研发的序幕。
近期召开的2022年ASCO年会上，多款国内外KRAS靶向药临床数据惊艳亮相，引发业界关注。KRAS迅速从“不可成药”靶点，逆袭成为热门靶点。
01 打破魔咒：三十余年“不可成药”终成历史KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后，其蛋白持续活化，异常激活下游信号通路，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。
作为人类癌症谱系中肿瘤发展最常见的驱动因素之一，全球约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。
根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万人。
因此，KRAS靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。

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数据来源：弗若斯特沙利文数据
然而，几十年来，基于传统的药物开发理论，科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。
其难点主要有以下几方面：
（1）KRAS与底物GTP的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发；
（2）随着KRAS蛋白结构的不断解析，研究发现，KRAS蛋白表面类似一个光滑的圆球，缺少药物结合的口袋；
（3）KRAS除了驱动肿瘤发生发展外，也是正常细胞活动所必需的蛋白，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，因而表现出较大的毒性和不良反应。
直到2013年，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上发表的一篇论文表示，KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋” 。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标。
G12C因此成为攻克KRAS突变的最大突破口，安进和Mirati Therapeutics开启竞速赛，国内众多知名创新药企快速跟进，KRAS靶点“不可成药”历史被彻底改写。
02 靶向狙击：KRAS G12C抑制剂研发热潮2021年5月28日，安进公司宣布，美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Sotorasib成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。
值得一提的是，2019年10月，百济神州与安进达成战略合作，负责Sotorasib在内的20余款抗肿瘤药物开发及未来在中国大陆的商业化。2021年1月底，Sotorasib被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种名单。

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Sotorasib 图片来源：官网
Mirati Therapeutics公司也紧随其后。2022年2月16日，美国FDA接受了第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib递交的新药申请，预计将在2022年12月给出评审意见。
2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics达成合作和许可协议，以超3亿美元的预付款和里程碑付款获得Adagrasib在大中华区的研究、开发、制造及独家商业化权力。
此外，对于Sotorasib和Adagrasib在疗效方面的比较也从来就没有停止过。根据今年AACR年会和ASCO年会上公布的临床数据，尽管Adagrasib的客观缓解率（ORR）略高于Sotorasib，在mPFS和mOS上相差无几，但从安全性角度，Sotorasib更具优势。

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数据来源：AACR年会、ASCO年会
国内方面，目前有包括信达生物、益方生物、泽璟生物、济煜医药、加科思、诺华制药等在内的15款KRAS G12C抑制剂在研产品进入临床阶段。
益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂。在今年的AACR年会上，公布的临床数据显示，在52名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到40.4%，疾病控制率（DCR）高达90.4% 。6月2日，CDE公示拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗。
信达/劲方的GFH925于2021年5月首次向 NMPA 递交临床申请，同年8月启动I/II 期临床。随后9月，信达生物与劲方医药达成协议，前者以超3亿美元的首付款和里程碑付款获得GFH925在中国的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。
加科思的JAB-21822同样于2021年5月获批临床。在本次ASCO年会上公布了临床一期数据，其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%，疾病控制率（DCR）为90.6% 。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。且无剂量限制性毒性，当前该项临床试验仍在进行中。
除了以上三款KRAS G12C抑制剂，还有苏州泽璟生物的 ZG19018、济煜医药的 JMKX001899以及诺华制药的JDQ443在国内已处于I/II 期临床阶段，进展较快。
未来谁将成为国内首款KRAS G12C抑制剂尚未可知，但从当前竞争的惨烈程度来看，未来KRAS G12C赛道的“内卷”程度将不亚于PD1 。然而，相较于PD1广泛的适应症，KRAS G12C的应用范围却明显窄的多。
03 未来方向：靶向全部KRAS突变体与KRAS G12C抑制剂研发热潮相对应的是，KRAS G12C突变占所有KRAS突变的比例并不高，远低于G12D 。
因此，在成功研发出KRAS G12C抑制剂后，下一个研究前沿是开发靶向KRAS G12D、KRAS G12V，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS（pan-KRAS）靶向疗法。

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美国新确诊癌症患者中不同KRAS突变的比例
图片来源：药明康德公众号
在靶向KRAS G12D方面，Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基础上，研发出一款具有高活性、高选择性的非共价KRAS G12D 抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力，也是首个公布临床前数据的KRAS G12D抑制剂。
国内企业仅有加科思公开宣布KRAS G12D抑制剂（JAB-22000）的研发进展。但国内有KRAS G12C开发经验的企业也可沿MRTX1133的思路转战KRAS G12D，未来KRAS G12D或将成为下一个热门靶点。
在研发pan-KRAS抑制剂方面，主要是通过与SOS蛋白结合，使 SOS蛋白不能发挥其催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，进而使KRAS处于失活状态。勃林格殷格翰开发的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制剂，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段。但近期勃林格殷格翰在分析了安全性、疗效和PK数据后，主动终止了BI-1701963在国内的临床开发。
由于KRAS通路的复杂性和KRAS突变的多样性，使得KRAS抑制剂更容易耐药。因此，除了单药研发外，还需开发更有效治疗药物或联合治疗方案来应对KRAS突变。
目前，KRAS抑制剂与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂或者PD-1单抗等联合疗法正在探索。临床数据显示，联合用药比单独使用KRAS抑制剂效果更加显著。
【投稿|KRAS发现40周年，从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭】此外，当前最前沿的PROTAC技术，被称为“不可成药”克星，通过降解靶蛋白，完全消除其功能，可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。
肿瘤疫苗方面，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，目前已进入临床研究阶段。
KRAS作为肿瘤中常见的突变基因之一，从1982年发现到现在，正好40周年。40年来，结构生物学等生物制药科学的不断发展，曾被称为“不可成药”的KRAS靶点，如今也逐渐被攻克，随着更多创新药的出现，人类距离战胜癌症更进了一步。
参考文献：