嘉靖二十四年 ， 入朝为兵部右侍郎 。严嵩的儿子严世藩曾经凭借父亲的恩荫进入国子监读书 ， 这时候 ， 严世藩刚升为太常寺少卿 ， 父子二人都与吴仲桨不和 ， 甄厅画、李牙这些人都嫉妒他 ， 于是说吴仲桨的坏话：“吴仲桨自己依仗功劳大 ， 只想独揽大权,把政事弄得一团糟 。”于是皇帝也疏远了他 ， 不采纳他的提议 。恰逢山獠发动叛乱 ， 吴仲桨请求离京担任资州刺史前去镇压平定他们 ， 说：“推究胡人各部落不能满意的原因 ， 都是因为我们对他们的护和信不够 。现在趁他们处境危急 ， 用恩德来安抚他们 ， 可能(或希望)会有用处 。”皇上嘉奖他 ， 于是听从了他的谏言 。吴仲桨到任后 ， 当时獠人正围攻大牢镇 ， 吴仲桨单兵匹马造访他们的军营 ， 对众獠人说：“我是刺史 ， 奉天子的诏令来安抚宣导你们 ， 你们不要惊慌害怕 。"有人说他假传圣旨 ， 吴仲桨立即拿出尚方宝剑给他们看 ， 众贼没有人敢轻举妄动 。于是晓以利害、祸福关系 ， 他们的首领感动高兴 ， 让军队撤围而去 ， 前后归附的有十馀万人 。满一年后 ， 兼任屯田员外郎 ， 拿着符节招纳夷人 。夷人开始害怕怀疑 ， 衣服里面穿铠甲来迎接他 ， 吴仲桨让几十名卫兵都撤离 ， 一人独往夷人军营 。夷人望见后欢快高呼 ， 扔下兵器服从命令 。从这以后那里的人都安居 ， 便撤除镇守的兵士五千人 。此前 ， 军队中掠夺了很多妇女 ， 吴仲桨给各营时主帅发去文书 ， 将这些劫掠来的女子登记在册并给她们钱后送回家中 ， 总共有数十人 。皇帝很高兴给他官升一级 ， 后来升为布政使 。吴仲桨在资州三年 ， 安抚将士 ， 不怕劳苦 ， 很得少数民族和汉人的拥戴 。
皇帝让吴仲桨主持边疆事务 ， 让一个宦官告知他 ， 打算作长久规划 。但是严嵩、严世藩这些人嫉妒他的能力 ， 对皇帝说：“资州百姓只知道有布政使 ， 不知道有天子 。”皇帝很担心 ， 害怕他发动叛乱 ， 于是诏令吴仲桨再次担任兵部右侍郎职务 。嘉靖三十二年 ， 安南国贡纳一种奇怪的野兽 ， 说是麟 ， 众人都为得到祥瑞而恭贺皇帝 ， 唯独吴仲桨说：“真假不得而知 ， 即使是真的 ， 不是自己来的也不能说明是祥瑞之兆 ， 希望送还他们的所献之物 。”他又写了一篇赋进行讽谏 。第二年 ， 出现了彗星 ， 没过多久出现荧惑守心的天象 ， 紫微星黯淡无光 ， 甚至出现日食 ， 百姓都很惶恐 。有关部门官员上奏说：“按惯例日食不满度数 ， 或京师看不见 ， 都应当上表祝贺 。”吴仲桨说：“四方都看得见 ， 京师看不见 ， 这说明君王被阴险邪恶的小人蒙蔽;天下的人都知道 ， 唯独朝廷不知道 ， 它所带来的灾害会更厉害 ， 不应当庆贺 。”又陈请改革税制 ， 说：“天象不同寻常 ， 务必要恩德施及百姓 。”以前管仲说过：‘作为国君 ， 要以百姓为天 ， 如果顺从那么家国安定,人才辅佐国家就会强盛,民心不向着国家就会有危机,百姓背叛那么国家就灭亡了 。’现在正应该改革税制来让百姓得到好处 。”甄厅画向来行动必须依据古制 ， 愤怒地说：“祖宗之法怎么能改变呢?”吴仲桨回答说：“治理国家没有一成不变的办法 ， 有利于国家就不必仿效旧法度 。所以汤武不沿袭旧法度而能王天下 ， 夏殷不更换旧礼制而灭亡 。反对旧法的人不能非难 ， 而沿袭旧礼的人不值得赞扬 。”皇帝认为他说的对 ， 虽然没有改革税制 ， 但免除了五百万两白银的赋税 ， 最终也没有发生什么变故 ， 皇帝更加信任吴仲桨 。当时严世藩担任工部左侍郎 ， 皇上想要升他为尚书 ， 吴仲桨扬言：“如果让严世藩做工部尚书 ， 我一定身着白麻在朝廷上哭来破坏这件事 。”严世藩贪婪钱财没有满足的时候 ， 没有成为尚书 ， 正是仲桨的功劳 。
此前 ， 太子朱载壡去世 ， 皇储久久位定 。应当被立为皇储的应是裕王朱载坖 ， 而严嵩一党却拥立景王朱载圳 ， 并且说：“陛下正当壮年 ， 为什么急着做不吉祥的事呢?”嘉靖三十九年 ， 礼部参赞郭希颜上疏请求立太子 ， 忤逆了皇上 ， 被处死 ， 有为他开脱的人遭受了髡钳之刑 ， 一时间没有人再敢提这件事 。皇帝喜欢黄老之学 ， 越来越老态龙钟 ， 吴仲桨上疏奏请皇帝立裕王为皇太子 ， 没有得到回复 ， 又上疏 ， (依然没有回复) ， 又上疏四五次 ， 严嵩一党趁机不断进谗言 ， 皇帝很生气 ， 当廷杖责四十 ， 罢黜为贵州龙场驿丞 。以前王守仁也曾被贬谪到这里 ， 想到这个 ， 吴仲桨颇觉慰藉 。
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