到了汉宣帝继位之初 ， 公元前1世纪中叶 ， 匈奴壶衍鞮单于联合车师进攻乌孙 。解忧公主上书求救 ， 于是汉朝派出十五万骑兵 ， 兵分五路进攻匈奴 ， 同时派常惠来到乌孙 ， 与翁归靡共同率领五万乌孙大军在西侧堵截匈奴 。结果 ， 汉朝大军没有逮到匈奴主力 ， 倒是让乌孙给撞到了 ， 乌孙奋力杀敌 ， 砍死四万多匈奴人 ， 缴获牲畜七十多万头 ， 常惠因攻封长罗侯 。从此 ， 乌孙与汉朝的关系更加密切了 。
但是 ， 游牧民族政权都有内乱的光辉传统 ， 乌孙也不例外 。翁归靡死后 ， 乌孙王室内部争权夺利 ， 手足相残 。为了扶持亲汉的势力 ， 汉朝可谓大费周折 ， 永无宁日 ， 甚至解忧公主也卷入内乱 ， 最终在七十高龄时回到汉朝养老 。几经周折 ， 西汉政府派常惠将乌孙一分为二 ， 翁归靡的两个儿子分别做大、小昆弥 ， 解忧公主生的儿子元贵靡是大昆弥 ， 另一个乌孙老婆生的儿子乌就屠是小昆弥 ， 分而治之 。此后 ， 乌孙的内乱有所缓解 ， 五天一大乱没有了 ， 但依然三天一小乱 ， 一直乱到西汉灭亡、新朝被迫退出西域时 ， 乌孙内乱还没完 。
虽然乱 ， 但乌孙的实力摆在那里 ， 周围又没有太强的敌人 ， 匈奴已经大不如前了 ， 汉朝的关系又好 ， 所以一直到东汉时期 ， 乌孙的实力依旧很强悍 。班超在平定西域的过程中 ， 就曾经指出 ， 乌孙兵强 ， 可以利用 。东汉时期 ， 乌孙与汉朝的关系依然不错 ， 但却远没有西汉时期亲密 。这一方面是因为北匈奴对东汉的威胁很有限 ， 乌孙的利用价值不大 ， 另一方面是因为东汉对西域的控制始终不稳定 ， 时断时续 ， 史称“三通三绝” 。所以 ， 《后汉书》甚至没有为乌孙立传 ， 东汉与乌孙的正式接触也不多 。在东汉最终离开西域的年代 ， 控制南疆城邦的 ， 是大月氏后人在吐火罗盆地建立的贵霜帝国 。中亚大部分城邦都在贵霜帝国的控制之下 ， 但北方的游牧民族不在 ， 比如康居会与贵霜争夺乌兹别克斯坦各地 ， 而乌孙应该也不会被贵霜控制 ， 因为乌孙与大月氏是世仇 ， 无解的 。包括伊犁河谷在内的七河流域 ， 依然在乌孙的牢牢控制之中 。
三国两晋时期 ， 因为中原无力开拓西域 ， 与乌孙的联系也越来越少 ， 乌孙只是偶有出现在史书中 ， 要么偶尔来朝贡 ， 要么是作为参照物标记焉耆等西域国家的方位 。虽然乌孙没有消失 ， 可是也快了 。到了南北朝时期 ， 乌孙闪亮登场了一下下 。5世纪30年代 ， 北魏太武帝拓跋焘用了差不多十年 ， 次第削平了胡夏、北燕和北凉这三个仅存的十六国政权 ， 重创柔然 ， 威震天下 。西域国家也听说了 ， 于是九个国家组团派遣使者开到中原 ， 请求太武帝重开西域 ， 这其中就有乌孙 。于是 ， 太武帝先后派出多个使团出使 ， 但都受阻于柔然 ， 最终是董琬和高明成功到达了西域 ， 招抚九国 ， 董琬、高明原定的最后压轴的就是乌孙 。但乌孙建议说 ， 破洛那和者舌这两个国家也不错 ， 值得一去 ， 于是分别又去了费尔干纳盆地的破洛那（就是汉代的大宛和唐代的拔汗那）以及塔什干的者舌（就是唐代的石国） 。后来 ， 董琬他们回去的时候 ， 乌孙、破洛那、者舌的使者跟着一块回访 。从此 ， 西域重新开通了 。从这个事件中 ， 可以看出 ， 乌孙仍然活跃在七河流域 ， 并且隔着天山支脉与乌兹别克斯坦的破洛那、者舌、粟特各城邦的关系还不错 ， 与南疆的龟兹、焉耆、疏勒、鄯善、渴槃陀几个城邦关系也行 ， 与吐鲁番的车师关系得到极大改善 ， 与西北哈萨克草原上铁勒化的匈奴后裔悦般关系也不错 ， 大家抱团取暖 ， 共克时艰 。
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