对于初期因瘟疫发现的死者 ， 当时有两种普遍的看法：一种认为这种疫病是从荷兰输入伦敦 ， 在圣诞节期间传播到原野圣吉尔斯教区内 。伦敦当地医生纳撒尼尔·霍吉斯在诊断后称：“这个年轻人患上了热病 ， 吃了两天消炎药 ， 长出两个豆蔻大小的肿块 ， 左右大腿上各有一例 。”所谓“热病” ， 是当时医生对于这种疫病最初的判断 。药剂师威廉·包赫斯则认为 ， 这种疾病并非从海外舶来 ， 而是潜伏和隐藏在伦敦的土壤中 。伦敦的土壤是病毒潜伏并日益显现、发作的滋生地 。
有了第一例 ， 就有第二例 。1665年2月14日 ， 原野圣吉尔斯教区发布了另一起死亡案例 ， 但并未引起人们太多的重视 。从当时该教区死亡清单上看 ， 所谓的“天花”和“胃痛”导致的死亡人数急剧上升 。但这些都只是病征 ， 究竟是何种病因并无人知晓 。直到4月 ， 天气依旧寒冷 ， 瘟疫也并未消散 ， 而是悄然向城市中心蔓延 ， 4月底 ， 在德鲁里巷发生两起疫病死亡案例 。消息传来 ， 伦敦全城开始陷入了恐慌 。
不祥之兆 ， 变为现实 。
隔离与逃离
对于来势汹汹的瘟疫 ， 伦敦负责应对的机构是位于怀特霍尔街的枢密院 。4月27日 ， 枢密院作出了第一个决定 ， 瘟疫的死者家属必须在房间内自行隔离40天 。这一决定引发了伦敦市内的强烈反弹 ， 有限的警力则根本无法维持该命令的执行 ， 家属们在亲戚朋友的帮助下 ， 制服守卫 ， 冲开大门 ， 涌向街头 ， 混入街上人群中 。疫情开始扩散 。
枢密院采取的第二招是按区隔离 ， 命令看守人在教区边缘站岗 ， 确定没有感染者方能从一区转移到另一区 ， 但这种方案来得太晚 ， 疫病总能混杂在人流中在一个个教区中穿梭 ， 也把一个教区的疫病带到另一个 。此时 ， 伦敦开始采取第三招 ， 三名治安官在城市郊外盖起了简易的瘟疫隔离屋和医院 。这个院区就位于现在伦敦市内的马里波恩（Marylebone） 。治安官借助河道转运患者 ， 尽可能避免其与大规模人群接触 。可是 ， 疫情还是不断扩散 。
面对疫情 ， 伦敦市内沸反盈天 。同时代人塞缪尔·佩尔斯记载道：“由于大瘟疫的原因 ， 伦敦市内每个人都在讨论死亡 ， 喧嚣之声 ， 犹如海涛 。”到了5月初 ， 天气开始转暖 ， 但城市的疫情并没有扭转 ， 在这种紧张情绪中 ， 人们选择离开 。
最先离开城市的是达官显贵 ， 能够离开伦敦的人们都开始撤离 ， 利奥·霍利斯在《伦敦的崛起：五个人重塑一座城》中描述道：“街道开始堵塞 ， 挤满打包前往乡村别墅的有钱人 。有句格言 ， ‘早离开 ， 多停留 ， 晚回来 。’”该书还记载 ， 查理二世宣布 ， 国会休会到次年9月 ， 让议员们可以躲到乡下去 。到了7月 ， 怀特霍尔街人去楼空 ， 冷冷清清 ， 25000个在宫廷附近居住和工作的官宦都走光了 。
紧随官宦脚步的是所谓专业人士 ， 他们包括教士、医生和神职人员 。清教徒爱德华·科茨曾感慨：“但愿今后 ， 不会有那么多照顾我们灵魂和躯体的医生们离我们远去 。”医生走了 ， 律师们也离开 ， 法庭无人开庭 ， 只留下警卫 。教士们也有人四散离去 ， 前往肯特郡的温泉小镇暂避疫病锋芒 。零售商则陷于两难境地：留下或许就是等死；离开 ， 或许就是商店破产 。
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