投稿|分食的盛宴：创新药背后的江湖投稿|生物医药|创新药

文章图片

图片来源@视觉中国

文 | 价值星球Planet，作者 | 廖阳勇

中国的生物医药领域正在遭遇寒冬。
据统计，今年一季度，中国医疗健康领域投融资总金额299.97亿元，环比下降37.46%，同比下降34%左右。而在资本市场，医药相关基金或指数跌幅基本都在三成以上，就连前几年大火的创新药赛道也不能免俗。
但就在稍显冷清的投融资环境下，却出现了一款创新药可能支撑三家上市公司的奇特局面。7月末，思路迪第三次提交上市申请，让上市已经半年的全球首款皮下注射PD-L1——恩沃利单抗再次进入大众视野。
这款抗癌药由康宁杰瑞和思路迪共同研发，康宁杰瑞负责临床前研究和生产工艺研究，思路迪负责临床研究，大中华区销售则交由先声药业。思路迪如果通过上市聆讯，这一款创新药就成为与三家上市公司息息相关的支撑点。
为何一款PD-L1单抗能支撑三家上市企业？又为何会形成一款药的利益，由三家共享的奇异景象？
PD-1/L1为何如此火爆？什么是PD-1和PD-L1？
人体内有许多免疫检查点，无法通过检查点的细胞将被识别为异类，被免疫系统消灭。PD-1就是其中一个免疫检查点，而PD-L1就是PD-1的配体，配体成功，则通过免疫检查。肿瘤细胞表面有很多PD-L1，与免疫检查点PD-1结合，就能骗过免疫系统，不受免疫细胞的攻击。
我们俗称的PD-1/L1药物，实际上是一种抑制剂，阻断PD-1和PD-L1的结合，从而避免肿瘤细胞的免疫逃逸。大部分药物作用于PD-1，如恒瑞的卡瑞利珠单抗，小部分作用于PD-L1，如罗氏的阿替利珠单抗。

文章图片

PD-1/L1抑制剂被称为“抗癌神药”，主要有三方面原因。
一、开启了肿瘤的免疫疗法
传统的癌症治疗，是通过外科手术及放化疗，直接消除肿瘤，代价就是正常细胞也会受损，而PD-1/L1抑制剂，是释放免疫系统自身的作用，精准打击肿瘤细胞。
2014年首款PD-1抑制剂上市，标志着免疫治疗的时代来临，是人类首次通过药物调节免疫系统来有效治疗肿瘤。
例如，帕博丽珠单抗（俗称K药）在2020年的研究数据显示，非小细胞肺癌的5年生存率较化疗组提升近一倍，患者生存时长的中位数比化疗要多一年。
二、适用广泛，可治疗多种癌症
PD-L1在多种肿瘤细胞均有表达，因此从原理上看，PD-1/L1免疫治疗具有广谱性，适应症广泛。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂在全球范围已批准用于治疗十多种癌症，如淋巴瘤、肾细胞癌、胃癌等，还有更多的适应症如子宫内膜癌、前列腺癌等，在临床试验中也取得了良好疗效。特别是对于传统疗法束手无策的晚期癌症，PD-1/L1带给了患者一丝希望。
三、联合其它药物使用，疗效远超单药
PD-1/L1还是一种基石药物，可与多种抗癌药物联合使用，比单药的疗效有显著提升。
如纳武利尤单抗（俗称O药）的全球大规模临床试验显示，联合化疗治疗晚期胃癌，客观缓解率达到59%，显著高于单独化疗组的41% 。
除了与化疗联合，也可以与其它免疫药物联合，能把恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。
而且，PD-1/L1还可以用于首次治疗、其它治疗失败后的二次治疗、术前和术后辅助治疗等癌症治疗的各个阶段，治疗方案有多种可能性。
美国前总统卡特在2015年罹患恶性黑色素瘤，就是采用上述的K药进行治疗的，只用了半年多即告康复。彼时K药和O药上市不足一年，对黑色素瘤等的惊人疗效带火了PD-1药物。K药长年在全球最畅销的抗癌药物中排名第一，2021年为默沙东贡献了全年30%以上的营收，年销售额达到171.8亿美元。

文章图片

*单抗类药物采用通用名，其它采用品牌名
K药、O药等龙头产品的火爆销量，以及PD-1/L1抑制剂的独特优势，激起了近几年国内外PD-1/L1研发热潮。
内卷严重的PD-1单抗目前，全球范围内有4000多个PD-1/L1的在研临床试验，而PD-1/L1的全球市场规模到2025年预计达到600亿美元，中国市场占比虽然不足15%，但复合年增长显著高于全球水平。
国内已上市的基于PD-1/PD-L1靶向的单抗注射药物，已有15种，其中包括11款国产和4款进口。此外，还有数十个PD-1/L1临床项目正在进行中，这个赛道可谓竞争异常白热化。

文章图片

在资本的催热下，几乎每个国内药企都有PD-1/L1产品线，同质化竞争严重，产品之间无明显差异。
而恩沃利单抗，作为首款皮下注射单抗，对比以往静脉注射药物，有着经济性、便利性等方面的优势，而且实验结果表明安全性也更高。

文章图片

静脉输注一般需要30-60分钟，剂量大，可能存在刺激性且不良反应增加，而皮下注射用时则短得多，恩沃利单抗只需30秒。更重要的是，患者为了静脉输注往往需要跑去三级大医院，往返路程和住宿费用也是不少的一笔开销，而皮下注射可以就近找诊所或社区医院进行。还有约10%的癌症患者，由于长期输液导致血管变窄，而皮下注射就能用于这些不适合静脉给药的患者。
对比市场上现有的PD-1/L1单抗产品，恩沃利由于注射方式的改变，完整疗程下来也能帮患者省下一笔不菲的治疗费用。
有了以上的优势，市场对恩沃利的后续销售持乐观态度，但是从目前已上市的国产单抗来看，PD-1/L1普遍面临两难境地。
恒瑞、君实生物、信达生物、百济神州拥有四大国产PD-1单抗，为了以量换价，进入医保目录后，价格降幅达60%以上。然而目前通过审批的大都是小众肿瘤适应症，导致这些单抗药在进入医保后，都有不同程度的销售额下滑。

文章图片

不进医保，患者会倾向于选择其它同类医保药物；进了医保，销量增长有限，不足以弥补降价带来的营收缩水。
但药监局对某款药品的注册审批，只针对特定一种适应症，如果需要增加适应症，则需要临床试验成功后再申请。比如百济神州的替雷利珠，2019年首次上市获批的是霍金奇淋巴瘤，2020年新增尿路上皮癌，2021年陆续获批非小细胞肺癌和肝细胞癌。同时，进入医保目录也是如此，只有医保目录限定的适应症可以报销，此范围外适应症的使用，即使药监局已批准，也是不予报销的。
因此，为了扩大销量，PD-1/L1单抗的决胜关键就是看谁能更快获批更多适应症，然后参加医保谈判。
产品上市只是开始，后续为了扩展适应症的临床研究仍耗时耗资，在这个白热化的赛道上大家都在抢时间。而且，药监局已经明确，反对重复建设，不鼓励药品过度同质化的竞争。
留给PD-1/L1的时间不多了。
扎堆红海，不如去开拓新蓝海虽然大家都赶时间，但是创新药的研发和商业化，必经四大关键阶段和两大关键审批点，全程费时又费钱：
-药物发现，就是针对某类疾病寻找靶点，选择化合物组合
-临床前研究，主要是药代动力学等研究，通过动物试验初步评估化合物安全性
-临床申请，向药监局申请进行临床试验，到期如无回复则视为绿灯
-临床试验一、二期，少量人体试验
-三期临床，大样本量人体试验
-申请上市，向药监局提出新药上市注册申请，审批只针对临床试验成功的适应症

文章图片

药品研发流程
整个研究过程耗时数年乃至十几年，耗资可达数亿，因此为了多款产品加速上市，一般的生物制药企业会通过合作或外包，借助外力完成商业化。
康宁杰瑞和思路迪就是在这个背景下达成的合作。康宁杰瑞意识到自己的研发力量有限，继续在PD-1单抗上与大药企拼杀占不了多便宜。因此在恩沃利单抗研发过程中，把临床前阶段完成后，就交由思路迪继续进行临床试验并申请上市。
这让康宁杰瑞能够抽身出来，调动优势兵力专注于双抗管线。目前康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，已到临床三期，上市希望就在眼前。
这也解释了，为何康宁杰瑞明明有研发能力，还愿意出让一半利益让思路迪参与合作研发。
使用同样逻辑的还有康方生物，6月其自主研发的卡度尼利单抗获批上市，这是国内首款PD-1/CTLA-4双抗，抢了康宁杰瑞的先机。
而康方生物也是国内唯一拥有两个PD-1/L1上市产品的企业，去年上市的派安普利单抗，是由康方生物与中国生物制药旗下的正大天晴共同拥有的，正大天晴负责后续的商业化及销售，生产方面暂由康方生物进行，待正大天晴的新厂投产后移交给对方。
康方生物有十多个抗肿瘤的候选药物，重点都在新靶点和双抗上。既然PD-1/L1已成红海，各大生物科技公司（以下简称Biotech）纷纷也在寻求新靶点。
事实上，PD-1/L1是免疫疗法中最常见的靶点之一，此外还有CTLA-4、VEGF、CD47等，每年还有新的免疫检查靶点被发现。免疫疗法的药物开发才刚刚起步，未来的新靶点药物空间广阔。
所以与外部合作进行成熟产品的商业化，把精力放在新靶点药品研发，已成为不少中小药企青睐的策略。
泡沫过后创新药的价值回归近期有消息称，基石药业正在谋求收购，通过高盛寻求国内外买家。基石药业虽然成立才6年，就已拥有舒格利单抗等4款创新药，作为港股上市企业，属于biotech中的佼佼者，如今却走上卖身这条路，也是从侧面反映了近两年的创新药寒冬现状。
从2015年药监局开启深化改革以来，政策红利下无数Biotech如雨后春笋涌现，港股18A规则开放了暂无收入和利润的Biotech的上市通道，进一步释放了资本对创新药的热情，也迎来了Biotech的港股IPO井喷。四年来有近50家Biotech通过18A规则上市，募资超千亿港元。
资本规避风险的天性，牵动Biotech扎堆于已被市场认可的肿瘤免疫赛道，让国内创新药五年时间迅速走完了国外十多年才走完的路。
以资本市场变现为目标的拔苗助长，高度的同质化竞争很快就走到了价格战。创新药刚上市不久，就被医保拉到地板价，Biotech投入产出比不及预期，资本热情迅速降温，港股18A企业几乎全部破发，不少股价腰斩后再看不到抬头希望。
没有了资本加持，Biotech的现金流马上趋紧。之前Biotech疯狂扩张产品管线，多线同时烧钱，甚至不少还在拿地投产建厂。如今，不少Biotech手上的现金不足支撑两年的研发。Biotech纷纷裁员、暂停项目乃至卖身也是情理之中的结局。
但是在这寒冬之中，创新药的曙光才开始显现。
Biotech的长项本就在前端科研，而不是生产和商业化，其核心价值是创新。《“十四五”医药工业发展规划》再次强调坚持创新引领，把创新作为推动医药工业高质量发展的核心任务，支持企业盯紧新靶点、新机制药物开展研发布局。
泡沫过去，行业也在调整，PD-1/L1已从香饽饽变成鸡肋，还没有上市的产品越来越难有出头之日，而已拥有上市产品的Biotech也在寻找新的出路，布局双抗等其它靶点的产品管线，这符合国家支持的创新药的研发方向。
这是一个必经的阶段，Biotech经历阵痛和洗牌后，回归价值。如果能坚持走下去，不再跟在国际大药企背后亦步亦趋，真正创新出全球首创药，这才是中国医药的未来前景。
【投稿|分食的盛宴：创新药背后的江湖】当然这个过程很漫长，从新靶点的发现到创新药上市，至少要十年时间。国内创新药产业，虽然在近十年发生了巨变，但离真正的创新还有很长的一段路要走。这个过程对于已经内卷严重的Biotech是很痛苦的，不过对行业整体而言，随着产业链细化分工的成熟，创新药未来可期。