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恶性肿瘤|治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂一览( 二 )


专家组还经常观察到肌痛和关节痛 ， 短期服用类固醇（大约1周 ， 然后快速减量）可以帮助在早期治疗阶段处理这些不良事件 。几个周期后（5、6个月） ， 肌痛和关节痛似乎会减轻 。
泽布替尼（zanubrutinib ， Brukinsa）
恶性肿瘤|治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂一览
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泽布替尼（BGB-3111）是一种高效、特异、不可逆的BTK抑制剂 ， 在生化和细胞分析中 ， 与依鲁替尼相比 ， 它对BTK有更高的选择性 ， 对非靶点激酶（如EGFR、ITK和TEC）的亲和力更弱 。动物模型的临床前试验结果也表明 ， 与依鲁替尼相比 ， 泽布替尼具有更好的口服生物利用度 ， 在靶组织中具有更高的曝光和更完全的靶向抑制作用 。基于1/2期和2期试验中观察到的高ORR ， 泽布替尼被FDA加速批准用于复发或难治性MCL 。
最常见的治疗引起的不良反应（TEAE）包括中性粒细胞计数下降（31%）、上呼吸道感染（29%）、皮疹（29%）、血小板计数下降（22%）和白细胞计数减少（17%）；最常见的3级或以上事件是中性粒细胞计数下降（12%）、肺部感染（6%）、贫血（5%） ， 白细胞计数下降（3.5%） 。此外 ， 1或2级出血（包括瘀点、紫癜、挫伤和血尿）4例（5%） ， 大出血1例（1%） 。无房颤或肿瘤溶解综合征病例 。
泽布替尼的早期试验也显示了治疗CLL和SLL的临床活性 。一项全球性、多中心、非盲1/2期试验包含了120例CLL或SLL患者（22例初治 ， 98例复发/难治） ， 结果显示泽布替尼总体上耐受性良好 ， 最常见的各种级别的AE包括挫伤（46%）、上呼吸道感染（39%）、腹泻（30%）、咳嗽（28%）、头痛（23%） ， 疲劳（20%） 。相关AE包括出血（包括挫伤、血尿、瘀点和紫癜；57%）、腹泻（30%）、头痛（23%）、疲劳（20%）、继发性恶性肿瘤（20%）、关节痛或肌痛（19%）、中性粒细胞减少（中性粒细胞计数减少和热性中性粒细胞减少；19%）、高血压（8%）、血小板减少（6%）、房颤（3%） ， 大出血（2%） 。
恶性肿瘤|治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂一览
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中位随访25个月后 ， 泽布替尼组的ORR为97% ， CR率为14% ， 一年时PFS率为97% ， 2年时为89% 。染色体17p缺失的CLL或SLL患者 ， 对标准化学免疫疗法的预后和反应不佳 ， 但是泽布替尼对其有临床活性 。在这个亚组中 ， 2年时 ， ORR为94% ， CR率为6% ， PFS率为75% 。SEQUOIA试验（BGB-3111-304）是一项全球、多中心、非盲3期试验（NCT03336333） ， 其C组（非随机组 ， 包含109例染色体17p缺失的CLL或SLL患者）的初步结果显示 ， 泽布替尼总体上具有良好的耐受性和临床活性 。
相关AE包括感染（39%）、瘀伤（25%）、轻微出血（18%）、中性粒细胞减少（14%）、关节痛和肌痛（8%）、腹泻（8%）、贫血（6%）、高血压（6%）、血小板减少（5.5%）、疲劳（5.5%）、头痛（5%）、瘀点（5%）、第二原发性恶性肿瘤（3%） ， 大出血（3%） 。在90例可评估疗效的患者中 ， 中位随访7个月后 ， ORR为92% 。
泽布替尼的良好结果也促使了全球、非盲的3期ALPINE试验（NCT03734016）的启动 ， 该试验将复发或难治性CLL或SLL患者按1:1比例随机接受泽布替尼或依鲁替尼 ， 以比较两种BTK抑制剂的有效性和安全性 。主要终点是由独立审查委员会确定的ORR ， 一些关键次要终点包括PFS、研究者确定的ORR、安全性、DOR、OS和患者报告结果 。泽布替尼的批准剂量为160 mg/天 ， 每天两次或320 mg/天 ， 每天一次 ， 均为口服 ， 对于严重肝损伤患者和使用中度或重度CYP3A抑制剂的患者 ， 建议减少剂量；服用中度或重度CYP3A诱导剂的患者应避免同时使用 。

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