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核糖体的组成(核糖体的结构是什么)
年诺贝尔化学奖简介原创2021-06-14 17:45北岸光焓
三位科学家获奖 。
瑞典当地时间2009年10月7日11时45分(北京时间17时45分)，瑞典皇家科学院宣布，2009年诺贝尔化学奖授予英国科学家文卡特拉曼·拉马克里希南、美国科学家托马斯·a·施泰茨和以色列科学家阿达·戈纳特，以表彰他们在核糖体结构和功能方面的工作 。三名获奖者都将享受1000万瑞典克朗(约合140万美元)的奖金 。
戈纳特是自1964年以来第一位获得诺贝尔化学奖的女性科学家 。
获奖者介绍
文卡特拉曼·拉马克里希南1952年出生于印度泰米尔纳德邦的奇丹巴拉姆，1976年获得俄亥俄大学物理学博士学位 。获奖工作单位:英国剑桥MRC分子生物学实验室 。
诺贝尔奖得主:文卡特拉马克里希南
2000年，Venkatramaramakrishnan和其他研究人员利用X射线结晶学研究核糖体的结构 。分析了30S亚基的结构和核糖体识别基因的编码方式 。
托马斯·a·施泰慈(Thomas a . Shi Taici)1940年8月23日出生于美国威斯康星州密尔沃基市，1966年获得哈佛大学分子生物学和生物化学博士学位 。获奖工作单位:美国耶鲁大学霍华德休斯医学研究所 。2018年10月9日在美国康涅狄格州布兰福德去世 。
诺贝尔奖得主:托马斯·史太慈
托马斯·施泰茨出生于美国威斯康星州密尔沃基市 。他就读于威斯康星州劳伦斯大学，并于1966年获得哈佛大学博士学位 。托马斯·史太慈在剑桥大学分子生物学MRC实验室做博士后研究，后成为耶鲁大学教授 。托马斯·斯坦茨的妻子是分子生物学家琼·施泰茨，他们育有一子 。
在核糖体结构的研究中，Steinz的贡献在于解决了相位问题，使得科学家能够获得更高分辨率的核糖体结构 。
Ada Gornert，1939年6月22日出生于耶路撒冷，1968年获得魏茨曼科学研究所的X射线晶体学博士学位 。获奖单位:以色列魏茨曼科学研究所 。
诺贝尔奖得主:艾达·戈纳特
阿达出生在耶路撒冷 。她的父母从波兰移民过来 。父亲去世后，Ada Gornert一家搬到了特拉维夫 。在耶路撒冷的希伯来大学学习化学后，她获得了魏茨曼科学研究所的博士学位，她以研究员的身份与该研究所保持联系 。除了在那里工作，Ada Gornert还为几所欧美大学工作 。戈纳特有个女儿 。
70年代，Ada Gornert开始研究核糖体的结晶，80年代的工作为获得高质量晶体和高分辨率结构分析奠定了坚实的基础 。
获奖职位介绍
蛋白质:生命活动的载体
蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者 。蛋白质参与生物体的每一个细胞和所有重要组成部分，蛋白质约占人体总重量的18% 。蛋白质也是人体组织更新和修复的重要原料 。很多人体组织都含有蛋白质，比如头发、皮肤、肌肉、骨骼、内脏、大脑、血液、神经、内分泌等 。
它是生命物质运动的高级形式，是通过蛋白质来实现的，所以蛋白质具有极其重要的生物学意义 。人的生长、发育、运动、遗传、生殖等一切生命活动都离不开蛋白质 。
人体内的一些生理活性物质，如胺类、神经递质、多肽激素、抗体、酶、核蛋白、细胞膜和血液中的载体等，都离不开蛋白质 。蛋白质在调节生理功能和维持新陈代谢方面起着极其重要的作用 。人体运动系统中肌肉的构成以及肌肉在收缩、做功、运动过程中的代谢都与蛋白质有关 。
细胞可以说是生命的最小单位 。它们总是处于新陈代谢的过程中，也就是细胞不断老化、死亡、再生 。比如年轻人的表皮28天更新一次，而胃黏膜只需要两三天就能完全更新 。所以，一个人摄入足够的蛋白质，皮肤就会充满光泽和弹性 。相反，如果蛋白质摄入不足，人往往会处于亚健康状态 。当人体组织包括外伤受到损伤时，如果蛋白质摄入不足，不能得到及时、高质量的修复，就会加速机体的衰老 。
根据营养学家的研究，一个成年人每天需要更新300g以上的蛋白质，其中大部分是代谢产生的氨基酸的再利用 。所以，一般一个成年人每天需要摄入60 ~ 80 g的蛋白质 。同时，最好吃蛋白质，一种动物的蛋白质，一种植物的蛋白质 。另外，每一餐都要有一定质量和数量的蛋白质，因为人体不会储备蛋白质，过量摄入蛋白质也会造成浪费；但如果蛋白质摄入不足，青少年发育迟缓，成年人就会感到虚弱，体重下降，抗病能力减弱 。最后需要注意的是，蛋白质的补充要建立在热量供应充足的基础上 。如果热量供应不足，身体会消耗食物中的蛋白质来提供能量，用蛋白质作为能量是一种浪费和大材小用 。
富含蛋白质的食物
一般健康的成年人每天每公斤体重需要大约0.8克蛋白质 。
蛋白质的基本单位是氨基酸 。人体内有20种氨基酸，可分为三类:必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸 。
氨基酸结构式
肽链由氨基酸脱水缩合而成，不同氨基酸的不同排列组合形成各种类型的蛋白质 。据估计，人体内有超过10万种蛋白质 。蛋白质是由一条或多条肽链组成的生物大分子，每条肽链含有几十到几百个氨基酸残基 。
人体内有很多种蛋白质 。虽然它们的性质和功能不同，但都是由20种氨基酸组成，在体内不断代谢更新 。
氨基酸形成蛋白示意图
蛋白质有以下功能:
①催化作用:具有催化作用的蛋白质通常称为酶，生物体内的一切化学反应都必须经过酶的催化 。
②运动功能:从最低级的细菌鞭毛运动到高等动物的肌肉收缩，都是通过蛋白质来实现的 。比如肌肉的松弛和收缩是通过粗丝和细丝的相对滑动来实现的，而粗丝的主要成分是肌球蛋白，细丝的主要成分是肌动蛋白 。
③转运功能:在生命活动过程中，许多小分子和离子都是由各种特定的蛋白质来转运的 。比如血液中的血浆白蛋白可以转运多种小分子物质，红细胞中的血红蛋白可以转运氧气 。
血红蛋白分子示意图
④支撑和保护功能:在高等动物中，骨骼和结缔组织具有机械支撑功能，而毛发、皮肤和指甲具有覆盖和保护功能 。它们主要由胶原蛋白、角蛋白和弹性蛋白组成 。
⑤免疫功能:免疫和防御功能是生物体所具备的一种防御手段，很多是通过蛋白质来实现的 。例如，抗体是一种高度特异性的蛋白质，能够识别并结合入侵生物体的外来物质，如病毒、细菌或蛋白质 。
⑥调节功能:在生物体内，肽和蛋白质激素在各种生命活动中起着极其重要的作用，包括代谢功能的调节，生长发育、分化的控制，生殖功能的调节和物种的延续 。此外，还有一些蛋白质可以接收和传递调节信息，如各种激素受体蛋白 。
蛋白质是以氨基酸为基本单位的生物大分子，具有特定的构象 。蛋白质的分子结构决定了它的功能 。一般蛋白质结构分为四个层次，包括一级结构、二级结构、三级结构和三级结构 。一般二级结构、三级结构、四级结构称为高级结构 。
一级结构:肽链中氨基酸残基的排列顺序称为蛋白质的一级结构，每种蛋白质都有明确的、唯一的氨基酸序列 。
二级结构:蛋白质分子中的肽链按照一定的规律卷曲形成特定的空结构，包括-螺旋结构和-折叠结构 。蛋白质的二级结构主要依赖于氨基酸残基中的亚氨基(-NH-)上的氢原子与羰基上的氧原子之间形成的氢键 。
蛋白质的四级结构
三级结构:肽链在二级结构的基础上，按照一定的空结构进一步形成更复杂的三级结构(通常是球形分子结构) 。肌红蛋白、血红蛋白等表面的空孔就是通过这种结构 。只要拿着一个血红素分子 。
四级结构:具有独立三级结构的多肽链通过非共价键相互连接形成聚合物结构 。例如，血红蛋白由四条具有三级结构的多肽链组成，其中两条是-链，另外两条是-链 。
生物体内蛋白质的合成
那么问题来了，蛋白质在生命体中是如何合成的呢？
1958年，英国生物学家克里克(发现DNA双螺旋结构的科学家)提出了分子生物学的中心法则:生物的遗传信息以DNA序列的形式储存在基因组中，DNA信息可以转录成mRNA(信使RNA)，mRNA可以翻译成生物体内的各种蛋白质 。这些蛋白质承担了大部分生物功能 。翻译的主要职责是核糖体 。
DNA转录图
也就是说，核糖体是生物体内细胞内蛋白质合成的重要细胞器！
细胞器是细胞中具有特定形态结构和功能的微小器官，主要包括线粒体、内质网、中心体、叶绿体、高尔基体、核糖体等 。它们构成了细胞的基本结构，使细胞能够正常工作和运行 。
细胞中的细胞器
核糖体是一种细胞器，是椭圆形的颗粒体 。核糖体存在于除哺乳动物成熟红细胞和植物筛细胞以外的所有活细胞中 。它是蛋白质合成的重要细胞器，负责将mRNA翻译成蛋白质 。一般来说，原核细胞只有一种核糖体，真核细胞有两种核糖体(线粒体核糖体和细胞质核糖体) 。换句话说，核糖体是复杂的分子机器，将遗传信息翻译成蛋白质 。
电子显微镜下的核糖体
核糖体是如何被发现的？1953年，英国科学家里宾森和布朗用电子显微镜观察植物细胞时，发现细胞质中有一种颗粒状物质 。1955年，美国生物学家帕拉迪在动物细胞中看到了同样的粒子，并进一步研究了它的化学成分和结构 。1958年，美国科学家罗伯茨根据其化学成分将其命名为核糖体，又称核糖体 。
细菌的x射线结构图
核糖体有什么功能？20世纪40年代，科学家j·汉默林(J. Hanmerling)和j·布拉切特(J. Brachet)在实验中发现，伞浴海胆和海胆的细胞核去除后，仍能合成蛋白质一段时间，首次证明了细胞质与蛋白质的合成有关 。1955年，P.C .扎梅克尼克(P.C. Zamecnik)给老鼠喂食14C标记的氨基酸，然后杀死老鼠，再取出肝细胞分析其化学成分 。发现大部分14C渗入蛋白质，并与核糖体有关 。这样，细胞内蛋白质的合成就与核糖体联系在一起了 。1960年，F. Jacob和J. Monod提出假说:核糖体是一种非特异性的蛋白质合成装置，核糖体通过mRNA(信使RNA)中的碱基排列信息决定蛋白质的合成 。一年后，这个假设被科学家的实验所证实 。
现在科学家对核糖体有了全面的了解 。细菌原核细胞的核糖体相对较小，由大小不同的50S和30S亚基组成，分子量分别为80万和150万 。它们可以以游离形式存在，也可以与mRNA结合形成一串核糖体，平均每个细胞约有20000个核糖体 。真核细胞的核糖体体积较大，相对分子量约为390-450万，由60S和40S两个亚基组成 。它们也可以游离形式存在，也可以与细胞的内质网结合形成粗面内质网，内含数百万到数千万个 。其他细胞器如线粒体、叶绿体和细胞核也有自己的核糖体 。
核糖体结构示意图
核糖体的主要成分是蛋白质和rRNA(核糖体RNA)，二者的比例在原核细胞中为1.5:1，在真核细胞中为1:1 。在核糖体的每个亚基中，以一个或两个高度折叠的rrna为骨架，几十个蛋白质紧密结合在RNA分子周围，使大部分rrna被封闭在内部，少数暴露在表面 。
核糖体大小的两个亚单位相互配合，分工合作 。大亚基有肽酰基转移酶的中心，催化肽酰基转移酶反应，而小亚基是解码中心，涉及tRNA(转运RNA)上的反密码子与mRNA中密码子的匹配 。这个小亚单位还有一个复杂的校正机制，可以将翻译错误降到最低 。
原核生物核糖体30S亚基含有21种蛋白质和16S一个rRNA分子，后者含有约1600个核苷酸 。50S亚基含有34种蛋白质和大小不同的5S和23S rRNA分子，分别含有120和2900个核苷酸 。这个核糖体上有三个功能性tRNA结合位点，分别是a位点、p位点和E(Exit，意为出口)位点 。对于更复杂的真核核糖体，40S亚基中有30多种蛋白质和一个rRNA分子，60S亚基中有50多种蛋白质和5S、5.8S、28S三个rRNA分子 。
原核细胞中核糖体亚基的16S rRNA分子中，RNA螺旋之间的相互作用决定了30S亚基的形状，核糖体蛋白与外界结合，大小亚基交界处的蛋白很少 。晶体结构表明小亚基的rRNA具有解码功能 。大亚基的肽酰基转移酶中心只有RNA分子，没有蛋白质，更清楚地证明了肽键的形成是由大亚基的rRNA分子23S催化的 。核糖体中的蛋白质只起结构框架的作用，而rRNA则在蛋白质合成的各个方面起催化作用 。可以说核糖体是一个大核酶 。
核糖体中肽键的形成机制
单个核糖体上有6个与蛋白质合成相关的活性位点，这些位点在蛋白质合成中具有特异的识别功能:①mRNA结合位点；②位点A:氨酰基trna位点，是新增加的氨酰基tRNA结合位点；③P位点:肽酰基-trna位点，是延伸肽链-tRNA的结合位点；④位点E:释放位点，是肽酰基转移后待释放的负载空的tRNA的结合位点；⑤肽酰基转移酶的催化位点:能催化氨基酸间肽键的形成，是蛋白质合成中的关键反应；⑥GTP酶结合位点:是延伸因子EF-G的结合位点，能催化肽基tRNA从A位点转移到P位点，促进肽链的延伸 。
30S子单元的闭合和打开
核糖体的研究历史
在20世纪60年代确定了核糖体与蛋白质的关系后，科学家的下一步工作是分析核糖体的结构 。在结构生物学中，经常使用三种方法进行研究:X射线晶体学、电子显微镜和核磁共振光谱学 。80年代，电子显微镜的分辨率还不够高 。但是核磁共振只能研究分子量小的蛋白质 。当分子量超过20000时，研究难度急剧增加 。因此，研究生物大分子结构的一个重要工具就是X射线衍射技术 。
对于X射线衍射技术来说，高质量的晶体是研究的基础 。核糖体虽然体积很小，但分子量数百万，结构不对称，结晶极其困难 。同时，核糖体极不稳定，环境条件或生理状态的变化都会导致聚合或解离 。因此，核糖体的结晶和结构分析非常具有挑战性 。
从20世纪70年代开始，以色列女科学家Gornert开始研究核糖体的结晶 。1980年，她第一次得到了嗜热芽孢杆菌核糖体50S亚基的晶体，虽然晶体不够稳定，数据也不理想 。但是结构中几乎所有的原子都已经确定了 。这是核糖体结晶非常重要的一步 。接下来，戈纳特采用了一种在死海中发现的古老细菌——嗜盐菌 。这种细菌在极端条件下生长，它的核糖体可能更稳定 。同时，Gornert还采用了液氮超低温结晶，提高了晶体的稳定性 。1991年，Gornert报道了50S亚基结构的初步分析结果 。Gornert在80年代的工作为以后获得高质量晶体和高分辨率结构分析奠定了坚实的基础 。
斯坦茨的贡献是解决了相位问题 。相位是指衍射波(反映X射线在不同时刻状态的物理量)的相位在衍射过程中无法直接测量的问题 。要得到更高分辨率的结构图，必须克服相位问题 。Steinz于1998年利用低温电子显微镜、同构替换和异常散射技术重建了大肠杆菌核糖体50S亚基的结构，得到了9(0.9 nm)分辨率的结构图 。一年后，他发表了古细菌死海50S亚基5分辨率的结构图 。同年，Gornert发表了分辨率为4.5的30S亚基结构图 。随后，Ramakrishnan也发表了分辨率为5.5的同型核糖体亚基结构图 。
不同分辨率的50S子单元结构图(分辨率从上到下依次为9、5、2.4)
Ramakrishnan的贡献是分析了30S亚基的结构和核糖体识别基因的编码方式 。在mRNA翻译过程中，小亚基的作用是与mRNA结合，检测mRNA的密码子和反密码子配对 。在生物体内，一共有61个密码子对应20个氨基酸，所以有些氨基酸会对应两个或两个以上的密码子，这叫密码子的简并性 。1966年，克里克提出了摇摆理论来解释这种简并现象 。通过分析30S亚基复合物的一系列高分辨率结构图像，结合tRNAphe的一段mRNA和相应的反密码子，Ramakrishnan为摇摆理论提供了结构证据 。
它表明AB密码子U1和U2与反密码子A36和A34的配对被监控，而C所示的U3和G34的配对未被监控 。
当tRNA(转运RNA)的反密码子臂与核糖体大亚基的A位点结合时，30S小亚基中16S rRNA上保守位点A1492和A1493的构象发生变化，并导致另一个保守位点G530的构象由顺式变为反式 。这三个位点分别监测反密码子的前两个碱基，但对第三个碱基没有类似的监测 。当正确的tRNA与30S核糖体结合时，核糖体会从开放构象变为封闭构象，导致延伸因子EF-Tu和GTP的复合物水解为EF-Tu/GDP并从核糖体上释放出来 。对于错误的tRNA，不会发生上述的核糖体构象变化，tRNA会很快从核糖体上解离下来 。通过这种机制，生物体保证了自身翻译的准确性 。
低温电镜下EF-Tu和tRNAs与核糖体的结合
附言
核糖体研究有什么实际应用？
二战后的60多年里，抗生素的使用大大降低了人类因细菌感染而导致的死亡率 。目前已知的抗生素有一半以上是针对细菌核糖体的，核糖体可以抑制细菌蛋白质的合成 。然而，随着抗生素耐药性的不断增加，寻找新的精确靶点是关键 。通过分析核糖体的结构和核糖体与小分子化合物的复合物的结构，可以发现越来越多有效的新抗生素 。
2006年，科学家提出了抗生素大多是利用高分辨率的细菌核糖体50S亚基和30S亚基晶体作用于转肽酶活性中心的观点，史太慈和约纳特也分别定位了大部分抗生素的作用靶点 。
50S亚基的肽基转移酶中心被大量抗生素攻击 。
三位科学家利用核糖体晶体中高分辨率功能核糖体复合体的开创性研究工作，解决了蛋白质生物合成中长期存在的基础性问题，对生命科学和医学的基础研究产生了深远影响 。
参考数据
【核糖体结构由什么组成 核糖体的组成】[1]https://www.nobelprize.org
[2]凌志扬，刘· 。核糖体的研究历史——2009年诺贝尔化学奖简介[J] 。自然，2009，31(06):337-341 。
[3]赵景毅，陈鹏 。探索核糖体的奥秘——2009年诺贝尔化学奖简介[J] 。大学化学，2009，24(06):1-5 。
[4]赵露，丁伟 。你看到的就是你学到的，你学到的是有用的—

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