齐文宣帝高洋代东魏自立 。建齐后 。直至齐天保八年（557年） 。才被授为通直散骑侍郎 。天保九年（558年） 。封乐城县开国公 。进上仪同三司 。天保十年（559年） 。加授仪同三司 。开始出任地方官 。
文宣帝高洋死后 。废帝高殷即位 。齐乾明元年（560年）三月二 。高长恭受封兰陵王 。累次升迁至并州刺史 。乾明之变 。孝昭帝高演废高殷 。自立登基后 。给予侄子兰陵王高长恭进一步重用 。并转中领军 。加开府仪同三司 。孝昭帝崩 。武成帝高湛即位 。于大宁元年（561年） 。授高长恭使持节、都督并州诸军事、并州刺史 。大宁二年（562年） 。另再兼巨鹿郡开国公 。食邑一千户 。进领军将军 。
高长恭在后世最为人所知的是军事上的成就 。自成年后 。他一一参与了齐后期与周的数次大战 。并奋勇作战 。数次击退周军进攻 。
齐河清二年（563年） 。周大将杨忠（隋文帝杨坚父）联合突厥 。自恒州而下攻齐 。突入齐重镇晋阳（今山西太原） 。高长恭亲自参与作战 。奋力将杨忠击退 。
次年十二月 。齐周邙山大战爆发 。周攻洛阳 。武成帝高湛派高长恭与并州刺史段韶、大将军斛律光前往洛阳救援 。此战 。高长恭亲领五百骑兵 。直冲进周军包围圈 。至金墉（今河南洛阳东北故城）城下 。呼喊守军 。告知援军来救 。因高长恭容貌俊美 。作战时怕影响士气 。所以都是戴着头盔 。此时城中的人不确定是敌是友 。高长恭将头盔脱下 。以面貌示人 。城上的人知道确实是援军来了 。欢声雷动 。
之后高长恭率军成功替金墉解围 。周军放弃营帐逃走 。从邙山到谷水的三十里 。都是周军丢弃的兵器辎重 。这之后 。兰陵王高长恭声名远扬 。士兵为此作曲讴歌他 。这就是后来知名的《兰陵王入阵曲》 。
齐武平二年（571年）五月 。周晋国公宇文护派中外府参军郭荣在姚襄城南、定阳城西修筑城池 。六月 。段韶包围定阳城 。当时段韶生病 。对高长恭说：“这座城池的三面都有两道河壕 。无路可走；恐怕只有东南一条路 。贼寇一定会从这里突围 。应当挑选精兵专门防守这条道路 。这样一定能够捉住他们 。”高长恭便派一千多名壮士埋伏在东南涧口 。城中的粮食吃尽 。宇文宪集中所有的兵力去救援 。但因害怕段韶 。不敢前进 。杨敷率领现有的士兵乘夜突围出城 。被高长恭的伏兵攻击 。全部俘虏 。
武平三年（572年）八月 。高长恭被任命为大司马 。武平四年（573年）四月 。任太保 。前后因各项战功 。被齐武成帝高湛、后主高纬在兰陵王爵之上再加封 。先后兼巨鹿郡公、长乐郡公、乐平郡公、高阳郡公 。
邙山之战后 。北齐后主高纬设宴为高长恭庆贺 。席间对高长恭说：“这样冲进敌阵之中 。如果不小心发生意外怎么办？”高长恭回答说：“国事就是我们高家的家事 。在战场上我不会想到这个 。”说者没有其他心思 。只有对国家君主的忠心 。而后主高纬因为他说的“家事” 。不由起怀疑猜忌之心 。又听到士兵们唱《兰陵王入阵曲》 。知道高长恭在军中的威望 。开始猜忌高长恭 。
高长恭也感觉到了皇帝的猜忌 。后悔不该口不择言 。于是在之后定阳之战 。在代替段韶职务率军队 。常常收取贿赂 。聚敛财物 。亲信问他：“大王受到朝廷的重托 。为什么要如此贪心呢？”高长恭没有回答 。亲信继续问：“是不是因为邙山之战大胜 。您害怕功高震主 。遭受忌妒 。而要作令人看不起的事情呢？”高长恭回答说是 。亲信再说：“朝廷如果忌恨你 。这件事情更容易被当成是罪名 。这不是躲避灾祸而是招来灾祸！”高长恭哭着俯身向亲信询问解决的计策 。亲信说：“您之前已经立下战功 。这次依然打胜仗 。声望太大 。最好假托有病在家 。不要再管国家的政事 。”高长恭听从他的计策 。但是没有办法成功隐退 。这已经看出高长恭的忧虑了 。
等到齐对南方陈用兵 。高长恭恐怕再次被任命将军 。叹息说：“我去年脸上长痈 。现在为什么不发出来！”从此有了病也不肯医治 。主动求死之心显露无疑 。
但齐后主高纬等不了了 。齐武平四年（573年）五月 。高纬派遣使者徐之范送毒酒给高长恭 。高长恭终于等到这一天 。于是对他的王妃说：“我对国家如此忠心 。哪里有辜负皇帝 。而要赐我毒酒？”郑氏回答说：“为什么不亲自当面去跟皇帝解释呢？”高长恭说：“皇帝怎么可能会见我？” 。叹息之后 。就饮鸩而死 。年仅三十三岁 。
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