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投稿|赛诺菲加速买买买背后，大药厂难逃中年危机

投稿|赛诺菲加速买买买背后，大药厂难逃中年危机
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图片来源@视觉中国

文 | 氨基财经
2020年之前，辉瑞、赛诺菲、默沙东、葛兰素史克四巨头平分疫苗天下 。然而，一场新冠疫情打破了疫苗四巨头之间微妙的平衡 。
辉瑞靠着新冠疫苗年入367亿美元，重回宇宙大药厂巅峰之位；默沙东虽然疫苗失败，但好在还能通过新冠口服药分一杯羹；葛兰素史克也有一款新冠中和抗体，另外还有佐剂贡献收入 。
反观赛诺菲，新冠疫苗、口服药均折戟 。同行纷纷赶上新冠造富列车，让本就有些“青黄不接”的赛诺菲，压力更是山大 。
过去几年，赛诺菲已经略显疲态 。2018年，赛诺菲在全球制药排行榜还能位列前五，2021年则滑至第八名 。
2020年，赛诺菲营收360亿欧元，同比减少0.2%；2021年，赛诺菲营收377.61亿欧元，同比增长7.1%，其中，仅达必妥一款药物就占据了13.9%的份额，是赛诺菲销售额最大的产品，承载了其全部希望 。
达必妥的峰值，赛诺菲已经看到130亿欧元，若按2021年营收算，占比将达35% 。
除了达必妥，曾经的重磅单品甘精胰岛素来得时、依诺肝素和波立维都面临专利悬崖，份额正在被生物仿制药蚕食；后续管线则青黄不接，难以找到达必妥之后的接棒者 。
虽然达必妥的专利在2028年才会过期，但专利悬崖出现后，药物销售下滑速度非常快 。对比之下，一个潜力新药销售则需要几年的爬坡才能扛起大梁 。
更要命的是，目前赛诺菲的管线中，还未有能接替达必妥大任的种子选手 。赛诺菲必须未雨绸缪，找到下一款有可能成为大单品的药物，以应对“中年危机” 。
事实上，不止赛诺菲，中年危机可以说是大药企都难以逃避的宿命 。
规模越大压力越大 。核心在于，药企如果拥有一款“能打”的重磅药品，前期这款药物将会带领巨额收益，但专利到期后，这款药物又将产生一个难以填补的“天坑” 。
这也是为什么，如今的赛诺菲正在加速通过并购、合作，寻找未来能够为达必妥“填坑”的药物 。
01 动作不断的赛诺菲事实上，最近一年多以来赛诺菲对新技术的布局十分积极 。无论是热门的ADC领域，还是前沿技术mRNA领域，赛诺菲均有涉及 。
先说ADC 。第一三共之后，ADC的潜力已被证明 。有头有脸的大药厂管线中都少不了ADC，赛诺菲自然也不例外 。
3月16日，赛诺菲与ADC领域排名第一的公司Seagen达成合作，二者将共同负担多达三个癌症靶点ADC的开发费用，并在未来平分利润 。
不了解的人或许会以为这是赛诺菲ADC布局的开始 。但其实在ADC领域，赛诺菲早有布局 。
2003年，赛诺菲便通过与 ImmunoGen的合作进入ADC领域 。
不过，早早布局ADC的赛诺菲却是屡战屡败 。2015年、2018年赛诺菲的两款ADC药物纷纷失败，目前其管线中只剩一款ADC药物SAR408701 。
这次通过与Seagen合作，或许能增加赛诺菲在ADC领域的胜算，一洗接连失败的阴霾 。
ADC之外，赛诺菲也在mRNA疫苗领域持续发力 。2021年8月3日，诺菲以32亿美元的价格收购mRNA疫苗公司Translate Bio 。
事实上，在mRNA领域，赛诺菲的布局同样不算晚 。早在2018年6月，赛诺菲和Translate Bio达成合作和独家许可协议，开发mRNA疫苗 。
但遗憾的是，起了个大早赛诺菲却赶了个晚集，没能够抓住mRNA技术发展的黄金机会——mRNA新冠疫苗 。
新冠疫苗已充分展示了mRNA疫苗的潜力，输掉上半场的赛诺菲，自然要蓄力为mRNA疫苗下半场做好准备 。通过收购Translate Bio，赛诺菲押注新一代mRNA技术，试图在mRNA领域打一场翻身仗 。
除了这两大领域，赛诺菲还在多个新兴技术均有布局，并购交易动作不断 。
据不完全统计，2020年赛诺菲并购交易有两起，交易总额达67.6亿美元 。而在2021年，赛诺菲并购交易多达五起，交易总额达82.45亿美元，包括以12亿美元收购XPAT前抗体技术Amunix 。
另外，赛诺菲还斥资53亿美元与AI药物研发公司共同开发15款肿瘤药物；斥资60亿美元与IGM Biosciences共同开发6款药物等等 。
不难看到，在新技术和新药物方面，赛诺菲格外积极 。新冠疫苗研发掉队，传统治疗领域优势不再，成立于1973年赛诺菲，面对即将到来的中年危机，不能再错过任何一个新风口了 。
02 大药厂未雨绸缪2021年财报显示，赛诺菲营收仍高达377.61亿欧元，同比增长7.1%，但其中仅达必妥一款药物就占据了13.9%的份额，是赛诺菲销售额最大的产品，也承载了赛诺菲的全部希望 。
除了达必妥，曾经的重磅药物的市场份额都在被生物仿制药蚕食 。典型如赛诺菲的三大旗舰产品来得时、依诺肝素、波立维 。
2018年时，这三大旗舰产品合计销售额为64.7亿欧元，而在2021年这一数字为49亿欧元，同比减少24% 。
好在，达必妥的高增长缓解了其他重磅药品专利到期导致的收入下滑 。2018年至2021年，达必妥的销售额由7.88亿欧元增长到了52.7亿欧元，增长了6.6倍 。达必妥的峰值，赛诺菲已经看到130亿欧元，若按2021年营收算，占比将达35% 。
虽然达必妥的专利在2028年才会过期，但专利悬崖出现后，药物销售下滑速度非常快 。对比之下，一个潜力新药销售则需要几年的爬坡才能扛起大梁 。
这就会带来一个不容忽视的问题，即达必妥专利到期后，届时其百亿欧元“大坑”又由谁来填？
在2021的年报中，赛诺菲将引领创新的重任交到了六款产品身上 。那我们来看一下这六款产品中，是否有能够成为重磅产品的潜力选手？
1）fitusiran
fitusiran为一种小干扰RNA（SiRNA），虽然其有望成为一种通用型血友病治疗方法 。不过fitusiran的安全性问题一直是盘踞在fitusiran上方的一朵乌云 。
此前，fitusiran多次因为血栓事件而被叫停临床试验 。在血栓事件后，fitusiran改用更低剂量药物进行临床试验，剂量的变化也导致了fitusiran申报上市时间被延期到了2024年 。fitusiran还需要更多的时间去证明自己 。
2）Efanesoctocog alfa
Efanesoctocog alfa 是一种新型凝血因子VIII替代疗法 。
此前A型血友病患者预防治疗一周需要进行2-3次FVIII静脉输注，而Efanesoctocog alfa 则有望使患者能够一周一次或更低频率进行预防治疗 。
在3月10日，赛诺菲宣布efanesoctocog alfa在治疗12岁以上严重血友病A患者的关键性3期临床试验中获得积极结果 。
目前全球血友病市场规模已达到百亿美元，fitusiran和Efanesoctocog alfa若都能成功获批上市，也能在一定程度上稳固赛诺菲在血友病领域的地位 。
3）Tolebrutinib
Tolebrutinib是一种口服选择性、脑渗透性BTK抑制剂，目前处于临床三期 。
不过BTK抑制剂的竞争不可谓不激烈，目前全球已有五款BTK抑制剂获批上市 。虽然在多发性硬化症这一适应症上还没有BTK获批，但默克、罗氏均有布局，且也均处于临床三期，未来这一适应症的竞争压力也不算小 。
4）Amcenestrant
Amcenestrant是一种口服选择性雌激素受体降解剂，旨在成为激素受体阳性乳腺癌的新护理标准 。
在肿瘤领域，Amcenestrant可以说是赛诺菲的希望，此前市场预计其2026年的销售额为10亿美元 。
但可惜Amcenestrant出师未捷 。3月14日赛诺菲宣布对于ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，Amcenestrant的二期研究未达到改善无进展生存期的主要终点 。
虽然围绕Amcenestrant的其他临床试验仍然在继续进行，但这次失败无疑让这款药物能否成为重磅药物打上了一个问号 。
5）Nirsevimab
Nirsevimab为一款预防呼吸道合胞病毒 (RSV)的单抗，处于临床三期，是赛诺菲最接近上市的创新药 。
RSV是一种常见的传染性病毒，可感染呼吸道引起气管炎和肺炎 。目前为止，全球仍缺乏针对RSV的有效治疗方法和预防疫苗 。
Nirsevimab有望改变这一现状，目前Nirsevimab已公布了临床三期的积极结果，赛诺菲预计2022年Nirsevimab有望获批 。
不出意外的的话，Nirsevimab或许能成为首个为所有婴儿提供持续预防RSV感染的手段 。根据Evaluate pharma预测，Nirsevimab2026年销售额将达到4.7亿美元 。
值得一提的是，这一领域的竞争激烈，葛兰素史克和辉瑞针对RSV的疫苗研发也已经到了临床后期 。通常来说，疫苗的定价将会比单抗低得多，那么未来如果要与疫苗同台竞技，Nirsevimab不占优势 。
不过，好在赛诺菲也布局了RSV疫苗SP0125，但在临床进度上SP0125并不在第一梯队 。
6）Amlitelimab
Amlitelimab处于临床二期，是一款阻断OX40L的IgG4单抗，用于治疗特应性皮炎 。
Amlitelimab是赛诺菲通过收购而获得，其有望对现有疗法反应不佳的患者提供另一种治疗选择，加深Dupixent在皮炎领域构筑的护城河 。
整体来看，虽然达必妥的专利在2028年才会过期，但目前来看赛诺菲管线中还未有能接替达必妥大任的种子选手，赛诺菲必须未雨绸缪，找到下一款有可能成为大单品的药物，以应对中年危机 。
03 逃不掉的专利悬崖有句老话说得好，“少年不知愁滋味，老来方知行路难” 。不止人生如此，药企同样难逃中年危机 。
不过不同的是，药企的中年危机来源于专利悬崖 。
在药品专利保护期满后，层出不穷的仿制药，会以更低价格争夺市场，导致创新药的销量和价格双下降，总销售规模断崖式下滑 。这就是所谓的“专利悬崖” 。
专利悬崖的存在导致了，一家药企如果有一个明星药物，那么在早期这个药物可以为药企带来高昂的回报，但是药物面临专利悬崖的时候，这个药物就变成了一个“天坑” 。
需要一款或者多款药物才能弥补这款药物所带来营收下滑，若是没有药物来填补这一天坑，药企业绩会出现难以避免的下滑 。
典型的例子是罗氏的三驾马车贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗，2016年为罗氏贡献208.65亿瑞士法郎的营收，占罗氏全年营收的67.8% 。
但随着三驾马车接连迎来专利悬崖，生物类似药开始进场蚕食这三者的市场份额，罗氏三大核心产品销量均出现下滑，2020年合计销售额只有129.47亿瑞士法郎，相比2019年减少了58亿瑞士法郎，同比减少30% 。
到了2021年，贝伐珠单抗和曲妥珠单抗、利妥昔单抗收入比去年分别下滑38%、37%和28%，合计销售额只剩77.49亿瑞士法郎 。
虽然有Tecentriq、kadcyla等新药有着还不错的增长，但老三驾马车的颓势还是使得罗氏的肿瘤业务板块收入下滑11% 。
实际上，专利悬崖一直都是各大药企的困扰 。
根据Evaluate Pharma的报告显示，2018-2022年间因专利悬崖预计损失的药品销售额将达820亿美元，其中跨国巨头药企在其中的份额不容小视 。
如何减少专利悬崖对业绩的影响，一直是各大药企的难题 。而在众多的解题手段中，并购成了最常用也是最简单的手段 。
比如，面对自家“药王”修美乐即将专利到期的问题，艾伯维2020年选择641亿美元收购了医美巨头艾尔建 。默沙东也是如此，为了应对即将到来的专利悬崖，它正加快步伐买买买 。
2020年，其先后收购三家公司，合计接近32亿美元；2021年2月，斥资18.5亿美元收购Pandion，以此拓展自身免疫疾病研发管线；9月30日，默沙东又宣布将以115亿美元收购Accleron制药，以加强心血管管线 。这将是默沙东史上第二大交易，第一大交易是411亿美元收购先灵葆雅，得到K药 。
重磅产品可遇不可求，即使是大药企仅靠自研也很难不断持续产出爆款药物 。
相比大药企，Biotech们的创新能力无法忽视，它们往往能避开热门靶点，发现一些并不为大药企所注意的小众区域，因此新的药物和技术也更可能诞生于Biotech 。
FDA的数据也证明了这一点 。2011年~2020年，十年间美国FDA批准的410种新药中，超过60%的产品都是由Biotech研发而来 。因而大药企也寄希望通过并购小公司拿到潜在的重磅药物 。
【投稿|赛诺菲加速买买买背后，大药厂难逃中年危机】说回赛诺菲，事实上如今的重磅大单品达必妥当初也是其通过并购得来的 。如今的赛诺菲频频下注也就不难理解，毕竟这些交易中就有可能藏着下一个重磅大单品 。

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