投稿|对垒DS8201，国内ADC玩家的制胜之道投稿|生物医药

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文 | 氨基观察，作者 | 方涛之

《孙子兵法》云：知可以战与不可以战者，胜。意思是，懂得什么条件下可以战，什么条件下不可以战，是取胜的因素。
这句话放在今天，放在创新药领域，尤为适用。
ADC药物浪潮袭来，前景无限美好。谁能抓住ADC药物发展机遇，大概率能借此跃迁为下一个BioPharma 。
鉴于此，ADC早已成为兵家必争之地。国内以荣昌生物、科伦药业为首的药企，无不摩拳擦掌，探索一条属于自己的突围之道，即便是在强手如云的HER2 ADC领域。
如何与“大杀器”DS-8201对垒，杀出重围？是每一位HER2 ADC玩家面临的问题。
开发合适的适应症、更适用于国内的定价体系，或者具备更好的安全性等……在群雄逐鹿的赛道上，国内药企纷纷展现“硬实力”试图给市场以答案。
一场速度与激情的大战正拉开序幕，HER2 ADC之战，究竟鹿死谁手？
01 大适应症：正面迎击与错位争先DS-8201在乳腺癌领域强悍的效果几乎业内周知，已无需多加赘述。但国内企业依旧力争占有一席之地。
不仅可以在大场景证明自己的价值，更可以在临床未满足市场给患者带去新希望。毕竟，不同瘤种及不同线数患者之间存在较大的“异质性” 。
就拿乳腺癌来说，患者分类其实非常复杂，若根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等多个维度细分，类型会极其多样。
按照精准医疗的治疗思路，尽可能选择更细分的子集，为患者提供个性化的诊疗，是最好不过的。
实际上，不同药企的研发策略也并不完全相同。
目前看，DS-8201针对乳腺癌囤集重兵，从末线到一线疗法逐步升维，但实际上，仍有相当一部分类型的乳腺癌患者，未被DS-8201覆盖。
比如，肝转移是乳腺癌最常见的远处转移之一，约占所有转移患者30%，这个细分适应症也存在巨大的临床需求。
荣昌生物便看到了这一空白领域及早布局，其自主研发的维迪西妥单抗（商品名爱地希，研究代号RC48）针对该适应症的研究已进入III期临床阶段，是国内该适应症布局最为领先的ADC新药，已于去年获得了中国药监局授予的突破性疗法认定。
值得一提的是，荣昌生物RC48没有以传统HER2阳性（现在定义为HER2高表达）乳腺癌作为临床研究的重点，而是较早在HER2低表达乳腺癌布局，实现差异化。适用于HER2低表达乳腺癌已在中国进入III期注册性临床试验，而早期的研究结果显示其在HER2低表达乳腺癌的ORR与DS8201相类似。
鉴于乳腺癌总体市场巨大，RC48依然具备相当可观的机会，尤其是在HER2低表达乳腺癌这一个比HER2高表达更大的市场，目前全球只有DS8201和RC48这两个ADC药物处于III期临床试验，两者都值得期待。
02 乳腺癌之外：颠覆者正在崛起除了大家熟知的乳腺癌，实际上HER2 ADC在其它肿瘤领域，也大有可为。
存在HER2扩增或产物异常表达的肿瘤类型，除了乳腺癌，还包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等，这些癌症患者也均有可能在HER2靶向性疗法中受益。
虽然DS8201整体布局较多，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等，但并非在所有适应症其都遥遥领先。基于此，HER2 ADC玩家在乳腺癌之外，找到属于自己的优势领地，也不失为取胜之道。
荣昌生物在尿路上皮癌的布局，便是一个不错的启示。
尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时，首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案，称为一线治疗。当患者一线标准治疗失败后，长期处于无药可治的境地，从而严重影响患者生存期。
因此，在尿路上皮癌治疗领域，存在严重未被满足的临床需求。
荣昌生物RC48率先布局尿路上皮癌适应症。目前，针对HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC），RC48单药疗法已经在国内获批上市。目前，该药已显示出具有颠覆尿路上皮癌临床治疗格局的潜力。
在已经完成的一项RC48用于治疗HER2过表达转移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中，RC48显示出持续强效的抗肿瘤作用，整体ORR为51.2%，PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月，是目前所有对尿路上皮癌治疗数据最好的ADC药物。
RC48更加惊人的疗效来自与PD-1抗体联合治疗，根据最近ASCO年会上公布的数据，RC48与君实PD-1抗体联合治疗在尿路上皮癌的ORR达到83.3%，在HER2高表达人群ORR达到100% 。
相比之下，DS-8201在尿路上皮癌的疗效表现平平，根据今年ASCO GU上发表的结果，DS-8201联合PD-1抗体O药在尿路上皮癌的ORR只有37.6%，与RC48差距甚远。
基于优异的临床表现，RC48用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症先后获得美国 FDA和中国NMPA授予的突破性疗法认定。
也正是得益于此，美国西雅图基因公司引进RC48海外权益，总价款26亿美元，其中包括2亿美元首付款，以及百分之十几的销售提成。不管是总价还是首付款，都非常可观。
目前中美两国的临床指南，均将化疗作为尿路上皮癌的一线治疗。鉴于RC48在尿路上皮癌治疗中的一系列优异结果，加上RC48联合PD-1单抗明显的协同优势，有很大的希望改变全球尿路上皮癌的治疗格局，成为尿路上皮癌治疗的一线标准。
【投稿|对垒DS8201，国内ADC玩家的制胜之道】如同乳腺癌之于DS8201，如果RC48可以保持当前的趋势，将在整个尿路上皮癌赛道中占据绝对优势，考虑到尿路上皮癌在欧美具有巨大市场，RC48有望以此为突破口，实现国际化。
03 提高安全性，覆盖更多适应症对于所有创新药来说，疗效是基石，但其它竞争要素也不可或缺，例如不可或缺的安全性。
要知道，DS-8201的乳腺癌临床数据虽一再技惊四座，但它也有着自己的“阿喀琉斯之踵”——间质性肺炎。
在对八项DS-8201试验的汇总分析中，间质性肺炎的发生率达到9.9%，其中有0.2%患者发生了5级事件，也就是死亡。
尽管在大多数情况下，间质性肺炎是可以治疗的，但由于间质性肺炎的症状是非特异性的，所以它的发生很容易被忽视，进而导致治疗延误。
这就对医护人员提出了很高的要求，需要医护人员拥有丰富的临床经验，及时判断出间质性肺炎的发生并做出干预。
在一些医疗条件不够发达的地区，这仍然是一个不小的挑战。
此外，在间质性肺炎的威胁下，DS-8201与PD-1的联用可能会出现更大的安全性问题，造成间质性肺炎比例增加，联合治疗受挫。
关于这一点，已经在DS-8201与O药联用治疗尿路上皮癌的Ⅰ期临床试验中有所体现。临床结果显示，二者联用3级以上不良事件发生率达到了73.5%，间质性肺炎的发生率更高，达到了23.5% 。
更重要的是，间质性肺炎的发生可能会限制DS-8201冲击乳腺癌一线疗法的潜力。
在不少业内人士看来，由于间质性肺炎这一严重不良反应的存在，DS-8201想要冲击一线疗法为时尚早，需要在药物的毒性管理上做得更好。
不过，DS-8201的“漏洞”，自然有可能成为国内ADC玩家的机会。谁能用更好的产品、更安全的数据，来换取更深的护城河，无疑值得关注。
04 定价差异化，锁定不同支付能力群体对于创新药来说，顺利完成临床试验、获批上市只是成功第一步，后续还要看商业化的比拼。在国内，商业化的一个关键点在于定价策略。
不难预测，未来DS-8201进入国内后，定价不会太低。毕竟，进口创新药并不会走亲民路线，这是由其全球定价体系决定的。
目前，DS-8201已经在美国获批上市，其在美国的售价为2478.94美元/100mg，按照5.4 mg/kg每次，体重60kg的患者一次用药所需花费约8028美元，折合人民币约53940元。
即便DS-8201在国内定价会比美国便宜，但大概率也不会过于便宜。这一点，可以参考K药、O药在国内的定价。O药甚至为了维护其全球定价体系，放弃继续降价进医保的机会。
参考PD-1国内竞争格局，HER2 ADC最可能出现的局面，是DS8201主要针对小部分支付能力较高的患者，而国产ADC则通过相对较低的定价进入医保，覆盖大部分的患者群体。
这一点，在当前也已经有所体现。RC48在获批上市时售价为13500/60mg，但为了进医保价格降至3800元/支。根据RC48的用量计算，降价后每年的费用为13.7万元。如果可以进行医保报销，按照70%的比例报销的话，每年的自付费是4.1万元，大大降低了患者负担。
与进口药动辄几十万的治疗年费相比，优惠的价格无疑成为国产ADC药物在商业化竞争中制胜的关键因素。
如何定价，充分考验药企的智慧。
鉴于目前国内激烈的HER2 ADC竞争局面，国产ADC价格走势也充满变数。未来，随着更多ADC上市，一场价格战或许也不可避免。
近期，罗氏的TDM-1为了应对后续竞争，便在今年二次降价，累计降幅已达56.7% 。如果价格战激烈，HER2 ADC的商业化前景，也将随之改变。
但这是后话了，距离下一个国产ADC问世还有一段窗口期。
立足当下，如果能合理定价、合理拓展适应症，国产HER2 ADC依然会有不错的市场空间。
05 总结风雨如晦，鸡鸣不已。临床用药需求永无满足之日，国内ADC玩家机遇也会始终存在。
不管HER2 ADC领域战局如何，对于掌握ADC技术平台的药企来说，一切都才刚刚开始。
因为药企一旦掌握ADC制备过程中的核心技术，就可以搭建ADC技术平台，也便掌握了对于ADC药物制备的无限可能，进而拓宽管线。
吉利德当年豪掷210亿美元，买下ADC药企Immunomedics，其中的考量之一便是希望搭建属于自己的ADC平台。
回到国内来看，目前掌握核心ADC技术的企业，都在针对不同靶点开发相应的ADC产品。
大战一触即发，要想笑傲江湖，必须有两把刷子，作为国内ADC领域的头部企业，荣昌生物在ADC药物商业化后的表现尤其令人瞩目。
一款成功的创新药，疗效必然是第一竞争力，但不是全部，药企需要从“安全性、耐受性、疗效、价格、可及性”五个维度出发，做一个相对的平衡。
这也正是国内ADC玩家，在面对第一三共等强手，需要不断去思考的解题思路。一如文章开篇所说，“知可以战与不可以战者，胜” 。