投稿|中国创新药的“马里奥时刻” 投稿|生物医药

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图片来源@视觉中国

文 | 锦缎

超级马里奥，是几代中国青少年熟悉的卡通游戏人物。在一系列主题游戏里，这个穿背带牛仔裤的水管工，乐此不疲地与掳走公主的大魔王反复对抗。在当前的中国创新药领域，这样的桥段正成为主题之一。
其中，扮演马里奥角色的则是一众本土ADC（Antibody-drug conjugates ，抗体偶联药物）药企。而这个语境中的 “ 大魔王 ” ，则有两层意思：一是技术破局的道阻且长，二是海外竞争对手的降维冲击。
回归晦涩的技术名词上：ADC 是继PD-1之后，最值得关注的创新药细分市场之一，覆盖HER2、EGFR、TROP2、CLDN18.2、CD19、CD20、CD30、BCMA等几乎所有的主流靶点。在各个靶点之中， HER2基因无疑是药企关注度最高的。
HER-2基因又称为c-erbB-2基因，隶属于表皮生长因子受体EGFR家族，通过激活下游的信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖。HER-2是一种细胞来源癌基因，在多种肿瘤细胞中均能发现这种基因及其蛋白产物的过度表达和扩增，如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。
目前已经上市的14种ADC产品中，有3种产品靶向HER-2 ，是所有靶点中布局最多的。同时HER-2也是竞争最激烈的靶点，据医药魔方统计，截止今年2月底，全球共有432个在研ADC管线，而其中12.5%的管线为HER-2靶点，是关注度第二高靶点EGFR的三倍。
拥有乳腺癌这样的大适应症， HER-2靶点的热门在情理之中，但随着技术的推进， HER-2靶点也是竞争最为激烈的领域。针对这样一个风险与机会并存的赛道，中国创新药企业有怎样的布局呢？本文将深度聚焦HER-2这一核心靶点，探究中国创新药企面对竞争的“通关之道” 。
HER-2的楼台梦影2019年12月之前， ADC药物在HER-2靶点存在明显的机会。
HER-2靶点是ADC药物攻坚实体瘤的突破口，罗氏参考了第一代ADC药品Mylotarg的经验，在2013年推出第二代ADC药物Kadcyla ，凭借对乳腺癌这一大适应症的不俗疗效，从而成为HER-2阳性转移性乳腺癌患者当时重点考虑的有限疗法之一。

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据Kadcyla的临床III期试验结果，与传统标准疗法“拉帕替尼+卡培他滨组”相比， Kadcyla能够将患者的中位总生存期由25.1个月延长到30.9个月，可使患者的中位无进展生存期由原来的6.4个月延长到9.6个月，显示出超强的疗效。
虽然Kadcyla疗效显著，但其却并非一款完美的药物。
Kadcyla在第一代ADC药物Mylotarg的基础上，将可裂解的化学依赖性连接子改良为不可裂解连接子，从而提升药物在血浆循环中的稳定性，降低脱靶毒性。但同时，不可裂解的连接子也因难以被分解，从而导致药物的疗效受到限制。
此外，在Kadcyla上市后的6年时间中，始终未有第二款针对HER-2靶点的ADC药物诞生，这让不少国内创新药企看到了机会。只要能够做到me-better ，那么他们就能够在全球ADC市场中占据一席之地，甚至即使做出me-too药物，也能够在Kadcyla获批前抢占国内市场。
HER-2靶点犹如一个美妙的楼台梦影，诱惑着无数ADC企业投身之中，这其中自然不乏中国玩家的身影。
DS-8201：突袭而来的行业大魔王很可惜，这个想象中的梦影并没有最终实现，终结HER-2靶点泡影的，正是第一三共研发的“大杀器”DS-8201（ Enhertu ）。
DS-8201被定义为第三代ADC ，在连接子、载药方面进行了全面升级。

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具体而言， DS-8201采用的是由第一三共独立研发的新型载药DXd ，它属于DNA拓扑异构酶?抑制剂，是新一代的ADC载药分子的代表。
传统DM1载药存在耐药性风险，而DXd则可以完全规避掉这个风险，再加上DXd具有很强的疏水性，拥有出色的渗透出细胞膜的能力，从而有助于发挥旁观者效应。
这里我们有必要介绍一下旁观者效应，指的是ADC药物进入肿瘤细胞溶解后，所释放的载药会渗透出细胞膜，从而攻击靶抗原细胞周围的癌细胞，进一步提升药物的疗效。
当然， DS-8201的旁观者效应仅靠DXd的改良是无法实现的，在连接子环节，第一三共重新启用可裂解连接子，从而能够有效发挥旁观者效应。
虽然DS-8201与Mylotarg一样，采用的都是可裂解连接子，但两者在裂解方式上却存在着明显的区别。Mylotarg采用的是由化学因素推动的腙键，会在酸性条件下溶解，很容易在血液中出现载药脱靶风险；DS-8201采用的是由酶催化理解的多肽键，稳定性明显强于第一代ADC药物。
正是得益于这两项改变，使得DS-8201的疗效较Kadcyla显著提升。在第一三共开展的DS-8201与Kadcyla的“头对头”HER-2阳性乳腺癌III期临床试验中， DS-8201组患者无进展生存期分别为25.1个月，远高于Kadcyla组的7.2个月；次要终点患者总生存率方面， DS-8201组同样以94.1%明显优于Kadcyla组的85.9% 。
仅在安全性方面， Kadcyla占据优势， DS-8201因更高的间质性肺炎而被FDA添加黑框标签警告，但这丝毫不会影响DS-8201对Kadcyla的全面冲击。
不难发现，在不少ADC玩家依然沉浸于Kadcyla的me-better梦影中的时候，第一三共已然用DS-8201对Kadcyla实现全面颠覆，在旁观者效应的推动下，让Kadcyla很难在疗效方面与DS-8201抗衡。
随着DS-8201的面世，之前所有醉心于Kadcyla路线的玩家都陷于被动，当行业的标杆切换至DS-8201 ，所谓的me-better很可能逐渐沦为me-worse ，旧的管线或将遭遇价值毁灭。
DS-8201犹如一个大魔王，成为了所有国内ADC玩家新的强劲对手，面对这样另一个维度的对手，中国ADC企业的策略又会产生怎样的变化呢？
强敌来袭，中国玩家由攻转守在DS-8201这个强敌面前，所有中国ADC玩家必须接受由攻转守的战略切换。
Kadcyla作为行业标杆时，所有中国ADC玩家需要做的就是比拼研发速度和临床速度，争取成为第一个me-better产品，这是一种拓疆扩土的进攻战略。
然而，在DS-8201出现后，继续保持对Kadcyla的进攻显然并非良策，如何能巧妙的化解DS-8201的冲击，这成为各家企业不得不解决的问题。
第一个做出应对的就是百奥泰，其在2021年2月8日宣布，终止已经进入临床III期的ADC项目BAT8001 ，这个项目此前投入的2.26亿元资金全部被计提。
据悉，百奥泰的BAT8001正是一款致力于做出me-better的类Kadcyla产品。整个技术平台层面， BAT8001聚焦的都是HER-2靶点，且采用的是与Kadcyla类似的微管蛋白抑制剂和不可裂解连接子，仅在偶联方式上采用了不同于Kadcyla的半胱氨酸连接。
最终百奥泰对外宣布的口径是因为临床试验未达终点，但即使这个产品能够上市，在DS-8201的冲击下，也未必有太大的商业化价值。
很有意思的是，就在几天之前，百奥泰就公告另一款聚焦于HER-2靶点的ADC药物BAT8010获得临床批复，而BAT8010最大的改变就是采用与DS-8201类似的拓扑异构酶 I 抑制剂载药和可裂解连接子，且能够有效产生“旁观者效应” 。

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百奥泰的做法是典型的“打不过就加入” ，它并没有放弃ADC赛道，而是沿用此前的fast follow策略，转而寻求打造一款DS-8201的me-better药物。
与百奥泰选择战略逃避不同，荣昌生物的做法更加聪明。
本质而言，荣昌生物的RC48同样是一款力图me-better于Kadcyla的产品。RC48采用的是MMAE载药，隶属于微管蛋白抑制剂，本质还是与Kadcyla相同的策略。最大的区别在于连接子之上， RC48所用的是Seattle授权的可裂解连接子。
或许在与Kadcyla的竞争中， RC48能够取得优势，但在与“大魔王”DS-8201的竞争中， RC48显然充满不确定性。尽管前路满是荆棘，但荣昌生物并没有放弃RC48管线，而是转而聚焦尿路上皮癌这一被市场忽视的HER-2适用症。
无论是Kadcyla还是DS-8201 ，他们都专注于HER-2的大适用症乳腺癌，而这也是很多HER-2靶点追随者的方向。荣昌生物却另辟蹊径的改为聚焦尿路上皮癌，依靠小适用症顺利进入商业化阶段。
虽然尿路上皮癌患者数远小于乳腺癌，但RC48却得到了Seattle的青睐，后者以2亿美元首付+24亿美元里程碑奖励的方式，获得了RC48除中国市场外的全球权益。对于像荣昌生物这样一家初创阶段的创新药企而言，最高26亿美元的资金已经足够他们进一步成长。
在行业发生变化的时候，最先有所行动的企业往往损失最小。百奥泰及时止损，让其获得了再次出发的机会；荣昌生物另辟蹊径，用小适应症换得了可观的资金支持，这让他们成为遭遇产业危机时最好的应对范本。
中国挑战者已经出现DS-8201的出现给中国ADC企业带来极强的压迫感，但却并非所有玩家都选择避退，中国ADC玩家中仍然存在勇于颠覆DS-8201的挑战者。
如果说DS-8201是在载药和连接子层面对ADC药物进行了全面的迭代，那么下一代ADC药物技术的迭代就有望出现在偶联技术层面。
偶联方式主要影响的是抗体上连接的载药个数，这一数据以DAR（药物/抗体偶联比）来衡量。DAR的数量影响ADC药物的均一性、体内作用过程、效力、药物稳定性等多个方面。
目前获批的ADC药物，所采用的全部是随机偶联技术。随机偶联技术难以控制，选择性很差，产物中的DAR往往分布广泛，这就给药物的CMC（化学、生产、控制）带来了很大的难度。对于药物来说，高精度已然成为必须要素，显然随机偶联技术难以符合这一要求。
虽然随机偶联技经历了很长时间的发展，经过优化后在产品均一性方面已经有了很大的提升，但业界依然将定点偶联技术视作下一代的研发热点。定点偶联技术DAR值分布更加集中，尽管DAR数量有所下降，但却提升了药物的均一性和安全性，并进一步拓宽了治疗窗口。

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定点偶联技术方面，浙江医药是中国ADC玩家中的最早布局者。
2013年6月，浙江医药与Ambrx达成合作协议，获得ADC管线ARX788的中国地区权益。ARX788采用的是目前暂时空白的定点偶联技术，可提高ADC药物的均一性。目前， ARX788正在中国进行乳腺癌II期的临床试验。
除浙江医药外，百济神州同样也看到了定点偶联技术的前景，在2019年就宣布引进Ambrx的技术授权。、

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当然，聚焦定点偶联技术的并非只有Ambrx一家，荷兰的Synaffix同样也独自研发了一个定点偶联技术平台。并且已经获得了众多ADC企业的认可。这其中，就包含乐普生物子公司美雅珂以及信达生物。

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尽管目前公布的数据显示，定点偶联技术仍处于临床早期阶段，但从ADC的药物机理分析，它极有可能成为颠覆ADC药物格局的下一次产业迭代。
ADC药物是一个极为重视平台的赛道，在药物成功获批后，药企有能力将其复制到更多的其他靶点，从而获得竞争优势。正是基于这种平台逻辑，才让目前HER-2靶点的争夺显得如此重要。
例如荣昌生物完全可以在RC48平台HER-2靶点的基础上拓宽至更多靶点，从而规避DS-8201的竞争，这才是RC48获批背后的意义。
纵观全局， DS-8201在目前ADC行业中的霸主地位毋庸置疑，但即使面对如此凶猛的对手，中国创新药企依然积极探寻破局之道，而并不再是一味的采用fast follow策略进行跟随，中国创新药产业正在以肉眼可见的速度成长。
【投稿|中国创新药的“马里奥时刻”】如此来看，当下资本市场的阴霾或是只是暂时的，中国创新药企依然值得投资者长期关注。