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乳腺癌|乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展( 二 )


3.2 联合治疗
TNBC具有高度异质性，只有小部分患者对PD-1/PD-L1抗体治疗敏感，因此，有必要采用联合治疗以增强肿瘤对PD-1/PD-L1抗体的敏感性，实现更好的治疗效果 。
3.2.1 联合化疗
IMpassion130研究纳入了晚期TNBC患者，分别给予阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇、安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，结果显示，在PD-L1+亚组中，接受阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗患者的OS明显长于安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者（25个月vs 18个月） 。基于此项研究结果，美国食品药品管理局（FDA）批准了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1+晚期TNBC患者的一线治疗 。
PD-1/PD-L1抗体与化疗药物不仅可同时应用，也可序贯应用以提高免疫治疗的疗效 。TONIC研究发现，短期多柔比星或顺铂化疗后进行PD-1抗体——纳武单抗序贯治疗可提高其对转移性TNBC患者的疗效，多柔比星组患者的ORR为35%，顺铂组为23% 。SAFIR02-IMMUNO研究（NCT02299999）比较了转移性TNBC患者化疗后序贯PD-L1抗体度伐鲁单抗或维持化疗的效果，结果显示，化疗后序贯度伐鲁单抗获益更明显 。上述研究表明，化疗诱导后序贯PD-1/PD-L1抗体可发挥协同增效的作用 。
在新辅助治疗方面，KEYNOTE-522研究纳入了早期TNBC患者，新辅助治疗随机分为派姆单抗+化疗组或安慰剂+化疗组，结果显示，与单纯化疗患者相比，派姆单抗+化疗组患者的病理完全缓解率更高（64.8%vs 51.2%），且与PD-L1表达状态无关 。表明早期TNBC患者在新辅助化疗中加入PD-1/PD-L1抗体可能有获益，为TNBC新辅助治疗提供了新思路 。
3.2.2 联合靶向治疗
表皮生长因子受体（EGFR）可通过蛋白激酶B（PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）通路、AKT/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路和细胞外信号调节激酶1（ERK1）/细胞外信号调节激酶2（ERK2）通路上调PD-L1的表达，此外，EGFR可通过糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/叉头框蛋白P3（FOXP3）轴提高调节性T细胞的数量及活性 。未来尚需要进一步研究来证实PD-1/PD-L1抗体与EGFR抑制剂联合应用于TNBC的有效性 。血管内皮生长因子（VEGF）可上调PD-1的表达，并通过激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）/磷酯酶C（PLC）/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）信号通路以提高其他免疫检查点受体的表达，包括T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3（TIM3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、淋巴细胞活化基因3（LAG3），导致CD8+T细胞耗竭 。NEWBEAT研究（UMIN000030242）探讨纳武单抗联合紫杉醇和VEGF抑制剂——贝伐珠单抗，一线治疗HER2-转移性乳腺癌患者的疗效，结果显示，TNBC亚组和HR+亚组的ORR分别为83.3%和71.7% 。PD-1/PD-L1抗体与VEGF抑制剂联合为HER2-转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择 。PI3K/AKT/MTOR通路激活可上调PD-L1的表达，并促进免疫抑制细胞因子的分泌，如CC趋化因子配体20（CCL20）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-23（IL-23），抑制CD8+T细胞的活化 。AKT抑制剂——帕他色替，联合阿特珠单抗和紫杉醇一线治疗晚期TNBC，结果显示，ORR达73%，且治疗效果与PD-L1表达情况无关 。目前，尚需更多数据来证实帕他色替联合阿特珠单抗的有效性 。聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）抑制剂通过使GSK-3β失活，进而上调PD-L1的表达，导致免疫抑制，因此，联合PD-1/PD-L1抗体可能协同增效 。MEDIOLA研究探讨PRAP抑制剂——奥拉帕利，与度伐鲁单抗联合治疗乳腺癌易感基因（BRCA）突变的HER2-转移性乳腺癌患者的临床疗效，治疗28周后疾病控制率为50%，表明二药联用能达到预期的肿瘤控制效果 。PD-1/PD-L1抗体联合PARP抑制剂具有广阔的应用前景 。

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