乳腺癌|乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展
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乳腺癌是全球性疾病，发病率居全球女性恶性肿瘤首位 。虽然在乳腺癌诊治方面已取得巨大进展，但对于晚期乳腺癌患者，目前常规治疗方案的效果并不理想，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，接受传统化疗药物治疗的晚期TNBC患者的中位生存期仅13个月 。近年来，针对乳腺癌免疫治疗的研究逐渐增多，虽然乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤，但研究发现，免疫治疗在部分乳腺癌患者中也具有良好的治疗效果，其中研究最多的是靶向程序性死亡受体1（PDCD1，也称PD-1）和程序性死亡受体配体1（PDCD1LG1，也称PD-L1）的抗体 。随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批和免疫治疗生物标志物的发现，对于乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大的进展 。本文就PD-1/PD-L1抗体免疫治疗和免疫生物标志物的研究进展进行综述 。
01
PD-1/PD-L1抗体
PD-1/PD-L1信号通路是免疫治疗中研究最集中的靶向通路 。肿瘤细胞利用这一信号通路躲避免疫监测从而实现免疫逃逸，肿瘤细胞和免疫细胞均可过度表达PD-L1，当T细胞表面的PD-1与PD-L1结合时，T细胞对肿瘤细胞的免疫反应会受到抑制，使肿瘤细胞逃脱免疫杀伤 。PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1与PD-L1的相互结合，重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应 。
02
乳腺癌的PD-1/PD-L1抗体治疗
2.1 激素受体阳性乳腺癌
激素受体（HR）阳性（+）是指雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性（+） 。内分泌治疗是HR+乳腺癌患者的标准治疗方案，但部分患者会出现内分泌治疗耐药，导致肿瘤进展 。KEYNOTE-028研究评估了PD-1抗体——派姆单抗单药治疗HR+、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（-）、PD-L1+晚期乳腺癌患者的临床疗效，总缓解率为12% 。但Tolaney等开展的Ⅱ期临床研究（NCT03051659）比较了化疗药物甲磺酸艾瑞布林联合或不联合派姆单抗治疗HR+转移性乳腺癌的效果，中期结果表明，两组患者的无进展生存期（PFS）无明显差异 。因此，尚需更多的研究结果以证实PD-1/PD-L1抗体对HR+乳腺癌的有效性 。
2.2 HER2+乳腺癌
对HER2+乳腺癌患者进行抗HER2靶向治疗可使患者获得生存获益，但仍有部分患者对靶向治疗的反应不佳，因此，研究者开始探索靶向治疗联合免疫治疗在HER2+乳腺癌患者中的治疗效果 。研究发现，接受曲妥珠单抗治疗患者的PD-1更容易被阻断 。KATE2研究比较了曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）联合PD-L1抗体——阿特珠单抗，与T-DM1联合安慰剂治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效，在PD-L1+亚组中两药联合取得了较好的临床效果 。PANACEA研究纳入了曲妥珠单抗耐药的HER2+晚期乳腺癌患者进行派姆单抗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示，PD-L1+亚组中有15%的患者获得了客观反应 。以上结果表明，PD-1/PD-L1抗体与曲妥珠单抗联合治疗HER2+、PD-L1+晚期乳腺癌能够协同增效，但还需要更多的研究结果来验证 。
03
TNBC
TNBC患者的ER、PR和HER2均为阴性，化疗是其唯一的全身治疗方法 。TNBC患者复发较快，总生存情况较其他分子分型更差，但TNBC具有肿瘤淋巴细胞浸润程度高、PD-L1表达水平高及高突变负荷的特征，因此，大量临床研究在TNBC中开展 。
3.1 单药治疗
KEYNOTE-086研究对转移性TNBC患者进行派姆单抗治疗，结果显示，客观缓解率（ORR）为21.4%，中位总生存期（OS）为18个月，表明派姆单抗单药对转移性TNBC安全、有效 。但KEYNOTE-119研究比较了派姆单抗单药与化疗单药治疗转移性TNBC的疗效，结果显示，与化疗单药相比，派姆单抗单药未延长TNBC患者的OS 。因此，TNBC患者的PD-1/PD-L1抗体单药治疗目前尚无法取代化疗 。
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