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乳腺癌|乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展( 三 )


04
免疫生物标志物
4.1 肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是存在于肿瘤癌巢内及间质中，以淋巴细胞为主的异质性淋巴细胞群 。TIL对乳腺癌免疫治疗效果的预测作用与TIL种类、乳腺癌分子分型及发展阶段相关，但二者间的关系目前尚存在争论 。研究显示，TNBC的TIL浸润程度最高，其次为HER2+型乳腺癌 。TNBC患者TIL的水平越高，免疫治疗效果越好，其数量与无病生存期等预后呈正相关 。KEYNOTE-086研究发现，转移性TNBC中，丰富的间质TIL与派姆单抗较好的疗效密切相关 。但目前TIL对乳腺癌免疫治疗效果的预测作用尚不明确，需进行更多深入的研究 。
4.2 PD-L1
随着FDA批准PD-1/PD-L1抗体用于恶性肿瘤的治疗，PD-L1表达水平也列入各级指南，成为筛选临床患者是否适用相应抗体治疗的重要免疫生物标志物 。
4.2.1 PD-L1表达评估
除肿瘤细胞表达PD-L1外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也会表达PD-L1，因此，评估PD-L1表达水平的方法有以下三种：肿瘤细胞阳性评分（TPS）指肿瘤细胞中PD-L1+细胞所占比例；联合阳性评分（CPS）指PD-L1+的肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的总数相对于肿瘤细胞总数的比例分数；免疫细胞PD-L1表达情况也被单独考虑 。
4.2.2 PD-L1表达检测
PD-L1表达采用免疫组化法检测，目前，FDA批准的免疫组化法检测抗体包括28-8、22C3、SP142、SP263 。Blueprint项目对上述4种抗体进行了比较，结果显示，28-8、22C3和SP263主要对肿瘤细胞进行染色，且检测结果相似，而SP142对免疫细胞的染色更为突出 。这4种抗体均进行免疫细胞染色，与肿瘤细胞染色相比，免疫细胞染色的异质性更大，且由于临界值不同，判断标准也存在差异 。
4.2.3 PD-L1表达的预测作用
IMpassion130研究采用SP142检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达，在TNBC患者中，PD-L1主要表达于肿瘤浸润免疫细胞上，且其PD-L1表达水平可预测阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的获益情况，PD-L1+组患者的中位PFS和OS都更长 。PD-L1+免疫细胞中，CD8+T细胞较多，只有当免疫细胞的PD-L1表达为阳性时，CD8+T细胞才有预测获益的作用，TIL中PD-L1+细胞也较多，同样，只有当免疫细胞的PD-L1表达为阳性时，TIL含量高的患者才可能获益 。研究者同时也应用22C3和SP263检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达情况，SP142和SP263进行免疫细胞PD-L1表达评估，22C3采用CPS评分，结果发现，﹥97%的SP142检测阳性的患者在22C3和SP263检测中结果也为阳性，且当SP142和22C3检测均为阳性时，可预测阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的PFS和OS获益情况 。
综上所述，PD-L1的表达水平对PD-1/PD-L1抗体疗效的预测作用在不同的研究中有较大差异，因PD-L1表达的异质性、检测方法及判读标准未统一等多种原因，各乳腺癌分子分型、利用何种检测方法及检测何种细胞的PD-L1表达，以达到预测PD-1/PD-L1抗体疗效的目的，尚需更多研究 。
4.3 肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（TMB）是指每百万碱基中被检出发生体细胞突变的总数，或每一个肿瘤所检测出的突变数 。由于肿瘤体细胞突变而产生的新抗原，能诱导机体的抗肿瘤免疫反应，因此，TMB水平较高的患者对免疫治疗药物反应较好 。相对肺癌高TMB肿瘤而言，乳腺癌的TMB较低，且与分子分型相关，TNBC的TMB最高，其次为HER2+型 。对于TNBC和HER2+难治性转移性乳腺癌患者而言，TMB高的患者的OS明显优于TMB低的患者 。TMB与乳腺癌的预后关系密切，关于TMB预测乳腺癌PD-1/PD-L1抗体治疗疗效的研究有待开展 。
小结与展望
近年来，乳腺癌的免疫治疗取得了巨大进步，免疫治疗联合其他药物使各分子分型乳腺癌患者均有较好的生存获益，特别是给晚期TNBC患者带来了希望，但能够与PD-1/PD-L1抗体联用并增效的药物较少，同时还缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物，因此，需要进一步加强基础和临床研究，以提高免疫治疗的疗效，并找到能够准确评价预后的免疫生物标志物，以达到“个体化”的免疫治疗效果，为乳腺癌患者带来福音 。

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