t细胞淋巴瘤|从生物标志物，看外周T细胞淋巴瘤各亚型治疗进展
导语
特异性生物标志物的发现和应用 ， 为外周T细胞淋巴瘤带来了怎样的改变？
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是来源于成熟T/NK细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一大类 ， 在西方国家PTCL占NHL的5%-10％ ， 在亚洲和南美国家则更高 ， 达15%-20％[1] 。从这个数据看的出 ， 中国等亚洲国家的PTCL诊治需求更大 。而现实中 ， PTCL却面临生存率差 ， 复发率高 ， 治疗单一等亟需解决的多重问题 。
近年来 ， 随着对PTCL疾病机制分子和基因层面的探索 ， 例如利用生物标志物进行PTCL亚型分类以及针对性的使用靶向药物 ， 这些正在改变PTCL各个亚型的诊疗 。
生物标志物让PTCL的管理变得“有条不紊”
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生物标志物驱动的PTCL分类与诊断
根据2016年WHO淋巴恶性肿瘤分类 ， PTCL可分为30多种亚型[1] 。在各亚型中 ， 生物标志物是差异化表达的 ， 这催生了生物标志物作为PTCL亚型分类及诊断的“鉴定师”身份 。
以PTCL中的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）为例 ， 已发现的免疫表型有CD30、TIA1、粒酶B、穿孔素、EMA、CD8和CD56[1] 。这些生物标志物有助于判别PTCL患者是否是其中的亚型sALCL；其中CD30阳性更是被用于sALCL的诊断 。再例如 ， 结外NK/T细胞淋巴瘤 ， 鼻型（ENKTL）在亚洲常见 ， 其免疫表型有CD2、CD56、TIA1、粒酶B、穿孔素等 ， 也可用于该亚型的分类与诊断 。
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生物标志物驱动的PTCL治疗
除了在分类和诊断上发挥作用 ， 围绕这些生物标志物开展的新药研发 ， 进一步为PTCL诊疗做出了贡献！图1展示了生物标志物驱动的外周T细胞淋巴瘤治疗策略[1] 。
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注：ALK：致癌激活的间变性淋巴瘤激酶；AKT：蛋白激酶B；CCR4：趋化因子受体4；CD30：分化簇30；CD52：分化簇52；CRBN：cereblon蛋白；DNMT：DNA甲基转移酶；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；ICOS：诱导型T细胞共刺激物；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PD-1：程序性死亡受体1；PI3K：磷酸肌醇3-激酶；TCR：T细胞受体
图1 生物标志物驱动的外周T细胞淋巴瘤治疗策略
以生物标记物为靶点 ， 用于PTCL治疗的药物大致分为四类：靶向细胞表面受体的药物 ， 靶向表观基因组的药物 ， 靶向肿瘤微环境的药物和靶向增殖信号传导通路的药物 。
这些药物有些已用于临床 ， 如注射用维布妥昔单抗（BV）是属于靶向细胞表面受体CD30的药物 ， 已被证实可改善CD30阳性的复发或难治性sALCL以及复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者的生存；如表观遗传修饰药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已在临床试验中显示有效 。有些正在如火如荼的研发中 ， 如靶向关键细胞内信号通路和肿瘤微环境的新型药物（表1） 。
表1 以生物标记物为靶点的用于PTCL的部分治疗药物
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在上述生物标志物中 ， CD30的热度一直居高不下 ， 其靶向药物注射用维布妥昔单抗也因属于抗体偶联药物（ADC）站在了药物比拼的风口浪尖 。
CD30让sALCL、cHL诊疗更加得心应手
CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一 ， 可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡[2] 。
CD30在正常淋巴组织的活化T和B细胞呈有限表达 。在PTCL各亚型呈不同程度表达：其中在sALCL和cHL呈普遍表达；而在约50％的非ALCL亚型 ， 包括外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ENKTL、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）呈可变表达[1] 。
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