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疫苗|《自然》：从“种痘”到首款mRNA疫苗，看疫苗研发史的座座丰碑( 二 )


首款商业化乙肝疫苗是基于乙肝患者血浆中提取的灭活病毒 ， 然而当时 ， 这些血浆产品经常携带HIV-1和丙肝病毒 ， 而且来源有限 ， 因此使用重组DNA技术来开发一款疫苗很具有吸引力 。
在1979年 ， William Rutter博士、Pablo Valenzuela博士和他们的同事成功将表达乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的基因序列克隆到大肠杆菌表达载体中 ， 迈出了表达重组HBsAg蛋白作为乙肝病毒疫苗的第一步 。随后在1982年 ， 这一研究团队成功将表达HBsAg的基因克隆到酵母表达载体中 ， 并且发现被转染的酵母细胞能够分泌由HBsAg构成的22nm大小病毒颗粒 。这一颗粒与乙肝病毒感染人类细胞生成的22nm病毒颗粒非常相像 ， 而且与未组装的HBsAg蛋白相比 ， 免疫原性提高1000倍以上 。
能够生产具有免疫原性的HBsAg类病毒颗粒（VLPs）是疫苗开发的重大突破 。它不但允许大量成产不会感染宿主细胞的乙肝病毒疫苗 ， 而且表明无需使用造成疾病的病原体 ， 仍然能够制造有效的疫苗 。
1991年：预防人乳头瘤病毒相关癌症的疫苗
早在1976年 ， 德国病毒学家Harald zur Hausen就提出宫颈癌可能是由于乳头瘤病毒的假说 。随后的研究证明了人乳头瘤病毒（HPVs）感染在宫颈癌和其它癌症发生中的重要作用 。
开发HPV疫苗的一个重要阻碍是HPV病毒无法在实验室中培养 ， 因此无法制造减毒或者灭活疫苗 。不过在1991年 ， 免疫学家Ian Frazer博士、分子免疫学家周健博士和他们的同事一起做出了突破 。他们通过将HPV16病毒衣壳的L1和L2蛋白同时表达在一个载体里的方法 ， 成功在细胞培养中生成了与HPV类似的类病毒颗粒 。对类病毒颗粒的电镜研究显示它具有和病毒相似的三维结构 。这一研究在1991年发表在科学期刊Virology上 。
疫苗|《自然》：从“种痘”到首款mRNA疫苗，看疫苗研发史的座座丰碑
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基于这一突破 ， 科学家们用更有效的蛋白表达系统生成大量VLPs并且证明它们能够与病毒一样激发中和抗体的产生 。这些科学突破最终在2006年带来了首款HPV疫苗Gardasil 。如今 ， Gardasil已经通过不断迭代 ， 对多种导致宫颈癌的高危HPV病毒株产生保护作用 。
2000年：“反向疫苗学”的诞生
在上世纪90年代末 ， 脑膜炎奈瑟菌血清型B（Neisseria meningitidis ， MenB）感染是导致流行性脑膜炎的主要原因之一 。然而 ， 基于MenB的表面多糖开发的疫苗效力不佳 ， 而且已知的MenB抗原蛋白的序列具有非常大的多样性 ， 让疫苗开发面临很大挑战 。
在Craig Venter博士领导的基因组研究所（Institute for Genomic Research ， TIGR）于1995年完成对流感嗜血杆菌基因组的测序之后 ， 科学家们开始考虑是否可以通过研究MenB的基因组序列来协助疫苗的开发 。在2000年 ， Chiron Vaccines公司、TIGR与牛津大学的研究人员合作在《科学》杂志上发表了两篇标志性论文 ， 对名为MC58的MenB菌株的全部基因组进行了注释 ， 并且利用这些基因组信息发现了大量创新表面抗原 。这两项研究的发布 ， 标志着“反向疫苗学”的诞生 ， 这是从病原体基因组出发来开发疫苗的策略 。
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疫苗|《自然》：从“种痘”到首款mRNA疫苗，看疫苗研发史的座座丰碑
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自从2000年这两项研究发布以来 ， 收集病原体基因组的工作飞速发展 ， 而且反向疫苗学的策略已经被用于开发针对其它病原体的疫苗 ， 包括呼吸道合胞病毒、HIV病毒、耐药性链球菌等等 。虽然最初这一策略的局限性是不容易评估基于基因组发现的抗原的免疫原性 ， 但是随着B细胞技术和结构生物学的进展 。科学家们已经能够更好地评估抗原的免疫原性 。

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