肺癌|肺癌免疫治疗疗效预测指标——TMB，并没有那么准确，如何分析
随着PD1/PDL1免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用 ， 大家会发现其实免疫治疗并没有想象中那么神奇 ， 如果任何病人不加选择的使用 ， 免疫治疗整体疗效只有20～30% 。为此 ， 免疫治疗前同样需要通过基因检测来挑选个体化的病人 。在免疫治疗前 ， 我们会建议病人进行大Panel的全基因检测 ， 关于免疫治疗疗效预测的靶标包括PD-L1表达、TMB检测、MSI检测、dMMR检测、TIL检测、甚至肠道菌群分析等 。今天谈一谈免疫治疗的预测标志物TMB 。
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TMB即tumor mutational burden的首字母缩写 ， 即肿瘤基因突变负荷 。是指肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量 。肿瘤之所以发生 ， 是因为正常体细胞在各种致癌因素的作用下发生了基因突变 。TMB就是每百万碱基中被检测出的 ， 体细胞基因编码错误、碱基替换、点突变、基因插入或缺失错误等等的总数 。肿瘤突变负荷是一种定量的生物标志物 ， 它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数 。而且肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积 ， 这种现象在正常细胞中是看不到的 。
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理论上来说 ， 高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平 ， 这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应 。通俗的讲就是 ， 如果基因突变或异常的位点越多 ， 就越有可能被身体的免疫系统所发现 ， 这样就会启动身体免疫系统的防御机制 ， 免疫细胞就会搜寻并杀死癌细胞 。而免疫治疗的机理就是通过PD1/PDL1抑制剂这种药物使免疫抑制信号被阻断 ， 免疫细胞才具有识别及清除癌细胞的能力 。因此 ， 高TMB的人群 ， 使用免疫治疗效果应该是更好的 。
【肺癌|肺癌免疫治疗疗效预测指标——TMB，并没有那么准确，如何分析】CheckMate-026是一项随机III期临床试验 ， 为了比较O药vs含铂两药化疗作为一线治疗方案对PD-L1表达＞5%的初治NSCLC患者的治疗效果 。结果显示 ， TMB高（定义为≥243错义突变）的患者PFS延长（9.7个月 vs 5.8个月） ， 且具有更高的客观反应率（46.8%vs28.3%） 。
TMB作为一种定量指标 ， 通常会分为高TMB、中TMB和低TMB ， 一般认为 ， TMB大于20个突变/Mb ， 就是TMB高 。在临床使用过程中 ， 医生也会把TMB数值作为免疫治疗用药前的参考之一 。然而 ， TM B并不是完美的预测免疫治疗效果的靶标 。
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首先 ， TMB检测目前还没有一个统一的标准 。不同的算法会影响TMB的预测值 ， 因为算法在不同的基因检测panel中差异非常大 ， 并且用于评估TMB的突变类型在各种检测方法中也有所差异 。所以我们发现不同的公司检测的TMB参考值不一样 ， 数值差异也很大 。
其次 ， TMB最好使用组织样本 ， 而且必须使用二代基因测序技术（NGS）检测几百个基因才能分析出来 ， 因为TMB本来就是一个平均值 ， 如果单独测几个基因是分析不出来TMB数值的 。这样的话 ， 检测总体费用就会比较高 。
再次 ， 在过去的临床用药过程中 ， 我们发现有些TMB非常高的患者对免疫治疗也没有反应 ， 有些TMB低的患者使用免疫检查点抑制剂效果却很好 。这意味着 ， 除了TMB之外 ， 患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关 。这也提示 ， 将TMB与其他的标志物联合使用才可能会提升TMB的预测能力 。
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