生物|Science：蛋白质设计大神+顶级AI算法 ，结构生物学新时代开启( 二 )
蛋白质的相互作用能产生许多效应，如改变蛋白质的动力学，形成特异底物作用通道，生成新的结合位点，使蛋白质失活，改变蛋白质对其作用底物的专一性等 。了解蛋白质相互作用的方式、作用程度、作用结果，将有助于解决蛋白质功能的分析、生命发育的探索、疑难病理的研究、有效药物的开发等众多问题 。
因此，对蛋白质相互作用的深入研究，是认识和理解各种生命现象的必要前提 。其中，解析蛋白质相互作用的结构，对于了解蛋白质相互作用的功能至关重要 。
AI 助力解决蛋白质复合物三维结构难题蛋白质相互作用的研究对于生物学发展至关重要，，对基础科学和药物发现具有重大意义，但是预测多蛋白复合物的结构是生物化学中的一项巨大挑战 。即使经过的大量的努力，长期以来众多真核生物蛋白质复合物的结构依旧未知，许多蛋白质相互作用的机制尚未确定 。
为此，David Baker 教授带领的研究团队利用全蛋白质组氨基酸协同进化分析和基于深度学习的结构建模，试图系统地识别和构建酵母蛋白质复合物的准确结构 。
在本研究中，David Baker 教授选择使用 RoseTTAFold 和 AlphaFold 的组合对 830 万对酵母蛋白的配对进行多序列比对，最终识别出了 1505 种可能的蛋白相互作用，并确定了 106 个全新的蛋白复合物以及 806 个全新蛋白质复合物结构 。这些新发现的蛋白复合物拥有多大 5 个结构亚型，在几乎所有的真核细胞关键生命活动中发挥了重要作用 。
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图 | 复杂的蛋白质复合物结构（来源：Science）
这一研究结果表明，将大规模深度学习技术从单个蛋白质结构预测扩展到蛋白质复合物结构预测是可行的 。研究中发现的众多全新蛋白复合物以及相应结构对于后续人们理解真核细胞的生命过程具有重要意义，且为药物研发奠定了基础 。
研究人员表示，“上述方案可以直接扩展到人类蛋白质相互作用的大规模研究，但是由于人类蛋白质种类数量比酵母大得多，因此需要更多的计算时间 。不过，由于共同进化的相关性较弱，以及基因复制产生的许多旁系同源物，这一模型可能并不一定能准确预测高等真核生物，例如人类蛋白质复合物结构 。但是，如果有足够的同源物序列，此方案可以快速预测单个蛋白或蛋白质复合物的相互作用以及结构 。”
“在蛋白质复合物结构预测上，AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 应进一步提升性能，尤其是针对具有较少同源物或较弱相互作用的蛋白质复合物 。总的来说，本研究结果预示着结构生物学的新时代，在这个时代，计算机在蛋白质相互作用的发现和结构确定中均发挥着重要作用 。”
被认为“必拿诺奖”的 David BakerDavid Baker 是华盛顿大学生物化学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员，IPD 所长和首席研究员 。作为大名鼎鼎的蛋白质设计大师，David Baker 近几年一直被认为是诺奖热门人选 。
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图 | David Baker（来源：Brian Dalbalcon/UW Medicine）
1998 年，David Baker 团队开发了一种用于蛋白质结构预测的 Rosetta 算法平台，利用这个平台构建虚拟的氨基酸链，然后计算出它们最容易折叠的形式 。
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