讨论
在怀孕期间，保护半同种异体胎儿免受母体免疫攻击的特殊机制已经进化 。自从斯泰因曼和科恩(1973)发现树突状细胞以来，树突状细胞逐渐成为调节免疫和耐受的核心角色 。在了解如何在怀孕期间建立和维持免疫耐受方面取得了很大进展，树突状细胞无疑在这些过程中发挥了关键作用 。在动物模型中，树突状细胞的去除导致自然流产，这证明了这一点 。
此外，研究表明蜕膜树突状细胞可以调节Th1/Th2平衡，维持Th2优势状态，从而维持正常妊娠 。目前的证据清楚地强调了树突状细胞在维持免疫稳态中的普遍重要性，这可以用其功能可塑性来解释 。树突状细胞的分类不仅取决于其不成熟和成熟的状态，而且树突状细胞可以根据其微环境采用不同的表型和功能 。树突状细胞暴露于免疫抑制信号可导致具有免疫抑制特征的耐受树突状细胞的发育 。通过了解DC免疫耐受的机制，我们将更好地理解人类妊娠的复杂免疫调节 。
未成熟T细胞的激活需要来自树突状细胞的不同信号:信号I由抗原捕获的MHC和肽复合物介导，并被特异性T细胞受体接收；信号ⅱ是T细胞激活所必需的共刺激信号；信号ⅲ以各种可溶性因子的形式存在，如白介素-12、白介素-15、白介素-6和肿瘤坏死因子-α 。树突状细胞表达的CD80和CD86可能是T细胞激活中最重要的共刺激途径之一 。通过与T细胞上的CD28结合，发出信号，从而产生IL-2，IL-2是促进原代T细胞扩增和存活的因子 。我们的结果表明，在RIF患者中，DC-10对MHCⅱ类分子HLA-DR和共刺激分子CD86的表达水平显著降低，这表明DC-10可能表现出激活未成熟T细胞和保护同种异体胎儿免受T细胞激活的能力受损 。
与iDCs相反，iDCs的耐受性主要基于缺乏足够的共刺激分子，而DC-10具有几种特定的活性耐受元件 。DC-10的主要特点之一是产生大量免疫抑制细胞因子IL-10，导致T细胞极化为treg 。IL-10还起到正反馈回路的作用，进一步加强了微环境中树突状细胞和其他免疫细胞的免疫抑制生物学 。IL-10通过与IL-10受体复合物结合介导免疫抑制，然后通过Tyk2/ JAK1的酪氨酸磷酸化导致STAT3的下游激活和同二聚化 。IL-10在RM和RIF疾病的调节中发挥重要作用 。在我们的研究中，无论DC-10来自RM、RIF或正常生育控制患者的外周血，DC-10产生的IL-10都明显高于iDC 。因此，我们推测IL-10高表达的DC-10也可能参与母体免疫耐受，从而保护胎儿抗原不被母体免疫系统识别 。
除了白细胞介素-10，DC-10表达的抑制分子也与其耐受功能有关 。其中一个是受体家族，叫做ILTs，它有一个含有ITIM的长细胞质尾 。ILTs通过募集酪氨酸磷酸酶Src同源性2的酪氨酸磷酸酶1进行激活来介导负性细胞内信号转导 。在我们的研究中，DC-10表达高水平的ILT2和ILT4，据报道这与其耐受性有关 。它们可由白细胞介素-10、色氨酸剥夺、人类白细胞抗原-G和一些免疫抑制药物诱导 。在这些刺激因子中，HLA-G是非经典MHC类抑制分子，是ILT2和ILT4的受体 。HLA-G在DC-10上也有表达，与妊娠相关的免疫调节机制有关 。HLA-G通过激活ILT2和ILT4信号介导免疫抑制 。
在我们的研究中，DC-10在类风湿关节炎患者中表达的人类白细胞抗原-G水平显著升高 。据报道，与DC-10相关的HLA-G/ILT2/ILT4途径也在抑制自然杀伤细胞和T细胞功能以及DC成熟中发挥作用 。因此，DC-10表达这些抑制分子可能有助于耐受微环境的产生，而DC-10可能被认为是一种抑制细胞，可以抑制其他效应细胞 。此外，ILT4、HLA-G和IL-10在DC-10中的高表达是其耐受性和将T细胞转化为Tr1细胞的能力所必需的 。Tr1细胞的特点是高分泌IL-10和TGF-β，主要通过细胞因子介导的机制诱导耐受 。在DC-10和未成熟的T细胞共培养过程中，添加针对ILT4、HLA-G和IL-10R的封闭抗体完全抑制了Tr1细胞的诱导 。综上所述，这些耐受性DC-10不仅利用分泌的介质和抑制性受体来驱动Tr1细胞的产生，还提供抑制其他效应细胞的信号来维持妊娠 。
值得注意的是，我们的结果显示，在对照组、RM和RIF组中，DC-10的成熟标记物、共刺激标记物、MHCⅱ类分子、抑制分子(除了ILT4)和细胞因子的表达没有显著差异 。这一发现可能是由于在DC培养物中添加了外源性白介素-10 。在我们的研究中，DC-10是体外从单核细胞培养的，而不是体内从外周血分离的 。在整个DC培养过程中，从所有含有白介素-4和粒细胞集落刺激因子的患者的单核细胞中加入白介素-10 。我们的结果还表明，来自RM和RIF患者的单核细胞的IL-10信号通路可能没有被破坏，因为在IL-10治疗后，它们的表型与对照组相似 。此外，考虑到ILT4在Tr1细胞诱导中的重要作用，我们的结果显示RIF患者的DC-10中ILT4的表达明显低于正常对照组，这可能表明正常对照组的DC-10具有更多的耐受功能 。然而，DC-10在妊娠并发症中的作用需要进一步研究 。
据我们所知，这是首次比较RM和RIF患者与正常生育控制患者的不同类型的树突状细胞 。DC-10的特征是共刺激分子CD86和MHCⅱ类的表达相对较低，耐受分子HLA-G、ILT2、ILT4和免疫抑制细胞因子IL-10的表达较高，但很少或没有产生促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-12p70 。更好地了解DC-10的表型特征、精确的分子机制和免疫功能，将为维持母体免疫耐受和孕期稳态环境提供重要信息 。从长远来看，这些发现将支持开发新的和创新的免疫治疗方法来控制妊娠并发症，如RM和RIF 。
完成 。
翻译文件:
[2]刘s，魏h，李晔，等.复发性流产和复发性种植失败患者树突状细胞(DC)10的鉴定[J].《复制》(英国剑桥)，2019，158(3) 。
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