学术|研究实锤来了：困了又不睡，DNA易报废( 二 )
我们如何感知疲倦并进入睡眠呢？此前，人们对于哺乳动物睡眠行为进行了一系列的研究，发现人类以及其他哺乳动物的入睡时间、睡眠持续时间以及睡眠质量主要由生物钟和睡眠压力来调节 。其中睡眠时间的长短主要与睡眠压力有关，也就是说，我们处于清醒状态的时间越长，大脑积累的损伤就越多，也就需要更长的休息时间来修复 。
然而，到目前为止，人们对于哺乳动物的大脑如何感知疲劳并驱动睡眠过程发生的机制仍旧不清楚，仅提出了一系列的假设，例如有毒代谢物的积累、神经细胞对能量和大分子物质的需求增加、突触数量、神经损伤修复、细胞应激等等 。
此外，研究还表明，哺乳动物在清醒状态下的神经元活动会诱导神经元 DNA 双链断裂，同时神经元中 DNA 的损伤修复会比正常分裂细胞慢，从而导致损伤持续积累 。而睡眠状态会降低 DNA 损伤水平 。
因此，研究人员猜测 DNA 损伤的积累到一定阈值或许是触发哺乳动物睡眠的“驱动因素” 。为了验证这一猜测，Appelbaum 教授带领的研究团队首先对斑马鱼进行研究，通过辐射、药理学以及光遗传学手段在斑马鱼中诱导神经元 DNA 损伤 。之所以选择斑马鱼，是因为斑马鱼具有透明的、睡眠模式与人类相似的、简单的大脑，方便进行研究 。
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（来源：巴伊兰大学）
结果发现，随着 DNA 损伤的增加，斑马鱼对于睡眠的需求也增加了 。同时，研究人员还发现，一旦 DNA 损伤积累超过最大阈值时，斑马鱼就会进入睡眠状态，随后神经元 DNA 损伤就会减少 。
同时，研究人员也发现，斑马鱼至少需要 6 个小时的睡眠来修复 DNA 损伤，如果睡眠时间不足，DNA 损伤就无法被充分修复，斑马鱼白天也会继续睡觉 。
既然，DNA 损伤的积累是驱动大脑睡眠的关键因素，那么它又是如何驱动大脑进入睡眠状态并进行 DNA 损伤修复的呢？
蛋白质 PARP1 是 DNA 损伤修复中一种非常重要的物质，可以标记细胞中 DNA 损伤的位点并招募相关 DNA 损伤修复蛋白前来修复受损位点 。
随后，在斑马鱼体内研究人员证实，通过遗传或药理学手段增加 PARP1 表达可以促进斑马鱼睡眠，并增强睡眠依耐性 DNA 损伤的修复 。相反，抑制 PARP1 蛋白活性，不仅会阻止 DNA 损伤修复，即使当斑马鱼神经元 DNA 损伤超过阈值，斑马鱼也不会意识到疲倦进入睡眠状态 。也就是说，PARP1 蛋白是大脑感知 DNA 损伤并驱动睡眠的关键因素 。
此外，研究人员还同时在小鼠体内通过脑电图测试了 PARP1 在睡眠调节中的作用 。结果发现，与斑马鱼一样，PARP1 活性抑制同样会降低小鼠睡眠时间和睡眠质量，进一步证实了 PARP1 对睡眠的驱动作用 。
最后，通过 3D 延时成像，Appelbaum 教授证实，在睡眠期间，PARP1 蛋白可以增强染色体动力学，促进 DNA 损伤修复 。而在清醒状态下，这一过程无法实现 。
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（来源：Pixabay）
总的来说，这一最新发现详细描述了细胞水平触发睡眠的机制，为研究睡眠障碍、衰老和神经退行性疾病之间的因果关系奠定了基础 。
有趣的是，PARP1 抑制剂如奥拉帕利等，早已在全球各地被批准用于卵巢癌等肿瘤疾病的治疗，而在临床应用过程中，这些药物最常见的不良反应就包括睡眠不足造成的慢性疲劳 。这或许也从从侧面证实了 PARP1 蛋白在睡眠中的“驱动”作用 。
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