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中医病证关系的基础研究现状及引入中医体质维度的必要性

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病证关系是中医学基础研究和临床应用面临的 基本问题 。随着中西医结合研究的进展， 病证结合 的诊疗模式逐渐成为中医临床普遍认可的模式 [1] ， 病 与证的关系及内在机制也成为基础研究的重点 。以 下将从3个方面对目前病证关系基础研究取得的成 果及存在的不足进行分析， 并提出引入中医体质维度 的必要性 。
证候生物学差异研究及引入“体质”维度的 必要性
从研究对象看， 疾病以 “病” 为研究对象， 体现 的是共性表现； 证候以 “机体” 为研究对象， 体现的 是致病因素影响下个体差异表现 。因此， 揭示证候 差异的生物学基础是病证研究的一个方面 。依据 “同病异证” “异病同证” 的理念， 选择一种疾病进行证候分型及比较研究， 如运用代谢组学 方法检测发现糖尿病肾阴虚者与非阴虚者间代谢产 物表达有差异， 糖尿病肾阴虚证者在氨基酸代谢、 能 量代谢和肠道菌群方面有别于非阴虚证人群 [2]。说明 同一疾病下证候差异具备分子生物学基础， 阐明了 证候的个体差异性 。也有设置多种相关疾病组， 进 行疾病间、 证候间多重比较， 如发现慢性乙肝和肝硬 化两种疾病基因表达谱存在差异， 说明疾病间存在 生物学差异； 但不论哪种疾病， 肝胆湿热和肝郁脾虚 证在基因共表达层面均有显著差异， 肝胆湿热证中 存在GPER、 PTHR1、 GPR173和SSTR1基因共表达， 而在肝郁脾虚证中未呈现 [3] ， 说明不同疾病相同证候 有共同的分子基础， 在不受致病因素的影响下展现 了趋同性 。
总之， 随着分子生物学， 尤其是系统生物学的发 展， 在基因组 [4] 、 代谢组 [5] 、 蛋白组 [6] 、 共生微生物 [7] 等不同层面均获得了证候差异的客观物质， 疾病下 证候的生物学差异得到了一定的揭示 。但是， 随着技 术的进步， 尤其是单核苷酸多态性等遗传层面技术 的吸纳， 证候更深层次的矛盾被暴露出来 。如有研 究者发现， 同为冠心病血瘀证， 家系和非家系患者 基因表达谱存在显著差异， 说明冠心病血瘀证的证 本质可能存在遗传异质性 [8] ， 即同证异质 。也有研究 者发现， 肝气郁结证、 肝火上炎证在遗传层面同为 5-HTTLPR多态性SS基因型， 这可能是由于他们有共 同的 “易感人群” ， 即异证同质 [9] ， 即体质因素是 “同 病异证” “异病同证” 现象存在的关键内部因素 。正 如任应秋先生指出： “异病之所以同治， 同病之所以 异治， 虽云决定于证， 但就证的本质而言， 仍关系于 体质之有所不同” [10]。以 “疾病” 为研究对象的研究模式， 无法排除 “致病因素” 的干扰， 是造成同证异质、 异证同质现 象存在的原因 。即， 目前的研究模式， 仅为 “疾病” 和 “证候” 两个维度， 尚缺少独立的 “机体” 维度 。体 质以 “机体” 为研究对象， 研究机体与机体之间的个 体差异， 前期研究发现， 不同体质人群存在基因组、 转录组不同层面存在微观差异基础 [11-12]。引入 “体 质” 维度， 阐明人、 疾病、 证候之间的关系， 揭示个体 差异的本质及对 “病” “证” 的影响， 更有利于认识 “病” 与 “证” 的区别与联系 。
证候演变规律研究及兼顾体质因素动物模型 开发的必要性
从内在机理看， 疾病是贯穿始终的固有规律， 证 候是对疾病过程中所处一定 （当前） 阶段的病位、 病 性等病理本质所作的概括， 具有动态演变性 。人们 积累了大量疾病证候演变规律的经验， 对指导疾病 不同阶段用药具有重要的意义 。然而， 这种规律总结 仅停留在临床经验层面 。因此， 有研究者希望通过基 础研究手段阐明这种演变规律的客观性 。动物实验 是进行病证关系研究的重要方法， 实验动物在一定 程度上可缩短实验周期， 为证候演变规律提供实验 依据 。病证动物造模经历了 “单纯证候造模” 到 “疾 病与证候相结合造模” 再到 “经典造模方法的证候 挖掘” 的过程 。然而， 无论是单纯证候造模 [13] ， 还是 先疾病后证候 [14] 、 先证候后疾病的造模方法 [15] ， 均 忽略了 “证候是疾病过程中自然产生的” 这一临床事 实， 将疾病和证候独立看待， 无法体现 “疾病下证候 的自然演变规律” 这一临床现象， 难以做到真正的病 证结合 。这是病证结合造模方法普遍存在的问题 。因此， 有学者提出将证候作为与疾病相关的整体来 研究， 挖掘经典疾病造模方法的证候属性 。如采用 高脂饲料喂养联合小剂量链脲佐菌素诱发的方法制 备2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠模型， 并通过外观指标 等进行证候判定和规律分析， 发现该经典造模方法 呈现中医 “气阴两虚-气阴两虚兼痰浊-气阴两虚兼 痰浊、 血瘀” 的三阶段证候演变规律 。如上造模方法 以疾病模型为基础， 具有较好的可靠性及稳定性， 在模型制备中引入时间概念， 能够系统地观察模型 出现证候的时间窗口， 很好地体现中医 “证” 的阶段 性、 动态性， 客观性强、 更贴近临床 [16-17]。然而证候 是致病因素作用在机体出现的一系列规律性的变 化， 除具有阶段性、 动态性外， 尚具有个体差异性 。即， 证候不仅涵盖病位、 病性和病程等因素， 尚涵盖 机体个体差异因素 。上例病证复合动物模型， 忽略了 “机体存在个体差异， 即便是疾病同一阶段， 也有不 同的证候分型” 这一临床事实， 过分强调致病因素对 机体的影响 。

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