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投稿|精准医疗时代的最后拼图，MRD监测打响战役

投稿|精准医疗时代的最后拼图，MRD监测打响战役
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图片来源@视觉中国

文｜氨基观察
基因测序技术 ， 让人类对生命密码的解析变成可能 。生物医疗领域也籍由基因测序技术 ， 将疾病诊疗推向精准医疗新时代 。
肿瘤治疗便是如此 。在过去十年里 ， 从早筛到诊断以及预后管理的全周期环节 ， 都在大步往精准治疗方向前进：
诊断环节已经日渐成熟 ， 早筛领域的研发如火如荼 ， 最后的拼图预后管理也即将被补上 。
肿瘤患者预后管理最有力的武器 ， 是MRD监测产品 。因为液体活检技术的进步 ， 血液瘤MRD监测产品早已迈上新台阶 ， 实体瘤监测产品在海外也迎来了突破 。
很快 ， 国内药企们也会跟上 。在过去一年 ， 国内基因检测企业们研发最为火热的或许就是实体瘤MRD监测产品 。
从泛生子、燃石医学、艾德生物、华大基因等上市公司 ， 到鹍远基因、至本医疗、海普洛斯、领星医学、基因加、桐树基因、世和基因等非上市公司纷纷入局 。
一场有关MRD监测的“实体瘤战役”早已打响 。
从血液瘤到实体瘤 ， 不断出圈的MRD监测MRD即微小残留病灶 ， 指癌症患者在治疗中或治疗后 ， 体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在 。
简单理解 ， 就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞 ， 含量或许微乎其微 ， 但仍有可能会引起患者癌症复发 。
基于此 ， 癌症患者治疗后监控MRD以监测术后肿瘤复发风险 ， 便成了刚需 。过去在白血病等血液瘤的治疗中 ， MRD监测已经广泛应用 。
不过 ， 受限于技术等原因 ， MRD监测在实体瘤领域还相对陌生 。如今随着研究的深入 ， 人们开始愈发认识到MRD监测在实体瘤领域也大有可为 。
一项在肺癌中开展的研究证明 ， 超过99%的MRD阴性患者没有复发 ， 并且MRD在常规成像之前预测复发 。这也意味着 ， 肺癌MRD监测对于患者的预后管理可以起到非常关键的作用 。
去年3月份开展的“ 第18届中国肺癌高峰论坛”上 ， 专家们就非小细胞肺癌MRD定义、检测以及临床应用达成了共识 。这也意味着 ， MRD检测产品在肺癌领域的应用 ， 将会越来越多 。
不仅是肺癌 ， 包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域 ， MRD监测产品也都正在极速发展 ， 突破性产品也已经诞生 。
2021年4月 ， Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市 。该产品通过血液监测的方式 ， 就能够在7天内监测出患者残留疾病状态 ， 肿瘤医生可以用来识别结直肠癌的高风险复发患者 。
根据Guardant Reveal开展的针对I-IV 期结直肠癌患者的前瞻性临床结果 ， 所有可监测到 ctDNA的患者均复发（100% PPV） 。这对于肿瘤预后管理 ， 势必会带来较大帮助 。
也正因此 ， 实体瘤MRD监测成为全球基因监测玩家们新的角逐场 。
个性化与非个性化 ， 实体瘤MRD监测的路线之争不过 ， 与创新药研发一样 ， 实体瘤MRD监测产品的开发同样困难重重 。
当前 ， 寻找实体瘤MRD的关键在于 ， 通过液体活检技术 ， 识别肿瘤细胞在血液里留下痕迹 ， 包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等 。
但实际上 ， 知易行难 ， 实体瘤突变靶点较多 ， 找到适应症患者突变位点的共性 ， 尽量排除患者间异质性影响 ， 在可控的成本、有限的监测位点下对患者做到尽量全面的覆盖并不容易 。
目前也有基于PCR技术或NGS技术开发的标准化产品 ， 但局限都非常明显：覆盖面并不广 。只能基于一种特定肿瘤 ， 或者特定的突变进行监测 。
例如 ， PCR技术仅限于特定的已知、经常性基因组改变的监测 。唯一获 FDA批准上市的PCR监测产品cobas  ， 只能可检测42种EGFR突变的存在 。因此 ， 这种方法只能用于特定的患者群体 ， 而不是大多数癌症的合适选择 。
目前NGS能够做的 ， 也仅是对涉及致癌作用的高频热点突变基因（通常> 300个）进行深度测序 。
国内玩家的产品检测基因大都有限 。基因加开发固定化MRD panel检测338个基因 ， 桐树基因开发的多癌种固定化MRD检测产品基因数稍多 ， 分别为固定的600个基因和769个基因 。
基于标准化产品的局限性 ， 大部分玩家另辟蹊径 ， 研发了个性化产品：首先通过WES全外显子检测 ， 去确定肿瘤患者基因突变的靶点 ， 然后再设计相应的产品去持续跟踪 。
例如华大基因引进的华见微 ， 设计思路是优先肿瘤组织WES测序 ， 然后筛选16个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析 。
基于该方法 ， 可以检测以非常低的数量存在的变异存在 ， 在MRD监测中非常有用 ， 因此目前国内大部分玩家 ， 包括泛生子、鹍远基因、至本医疗、燃石医学、海普洛斯、领星医学等 ， 都采用这一技术路线 。
那么 ， 这是否意味着个性化产品就会胜出呢？
产品可及性是关键 ， 性能定成败实际上 ， 个性化产品与非个性化双方各有优缺点 。个性化产品优点显而易见 ， 但缺点也十分明显 。
首先 ， 由于肿瘤异质性 ， 基于特定肿瘤样本 ， 无法捕获同一肿瘤其他部分以及远处转移的基因组改变 。
其次 ， 原发性肿瘤及其转移灶的基因组图谱 ， 会随着治疗和疾病的自然过程发生改变 ， 但个性化产品并不能洞悉这一点 。
另外 ， 也是最重要的 ， 个性化产品设计针对患者的NGS或PCR检测方法既昂贵又耗时 ， 这在某种程度上也会影响患者的可及性 。
至于非个性化产品 ， 虽然能够解决这些痛点 ， 但在临床中也出现了更多的问题 ， 对有些癌种有效 ， 但对个别癌种却失灵的情况 。
基于上述特点来看 ， 我们不难发现 ， 固然不同技术路线可以直接比较 ， 但并非一定是孰优孰劣的问题 。
可以说 ， 在一款极为强大的标准化产品出现之前 ， 现有产品除了互相竞争 ， 也可以相互合作 。
因为不同患者、不同阶段 ， 对应的产品需求会明显不同 。从医生角度出发 ， 更可能倾向通过“组合拳”的方式 ， 给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案 。
对于国内众多MRD玩家来说 ， 相比于技术路线 ， 当前最核心的关键还是提高产品的性能 。
目前 ， 所有国内药企的实体瘤MRD监测产品都还处于早期研发阶段 。任何一款基因检测产品性能的提升 ， 都需要大量的样本数据来验证 。对于实体瘤MRD检测来说更是如此 。
因为实体瘤治疗后能够释放到血液中的标志物含量非常有限 ， 这就要求检测产品十分灵敏 ， 同时还必须避免过于灵敏把噪音认成信号导致假阳性 。
【投稿|精准医疗时代的最后拼图，MRD监测打响战役】只有在大量真实临床数据的支持下 ， 检测算法找到的平衡点才更接近最优解 。谁能率先把性能做的更好 ， 未来的天花板无疑也会更高 。

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