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肺癌发生脑转移不等于死亡！ 肺癌脑转移

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肺癌脑转移(肺癌脑转移不代表死亡！)
脑是非小细胞肺癌最常见的远处转移部位之一，脑转移也是晚期肺癌死亡的主要原因 。
脑转移瘤的位置、数量和大小与症状和生存期密切相关 。由于脑转移会严重影响患者的认知、生存时间和生活质量，因此有中枢神经系统症状的患者预后较差 。
脑转移瘤治疗的障碍:血脑屏障
脑转移瘤治疗的目标是提高生存率和生活质量，首先保留神经认知功能 。
血脑屏障是大脑的一种特殊结构，是一种天然屏障，利用血浆和脑脊液形成护城河，将大部分有害物质拒之门外，从而保护大脑的安全 。
来源:图宠创意
有人会问，癌细胞是怎么进入大脑的？不是有血脑屏障吗？
它与脑血管椎动脉是共用血管的分支，这导致肺癌细胞可以直接从心脏和颈动脉迁移到大脑，而不需要通过肺毛细血管过滤 。也就是说，癌细胞不经过血脑屏障直接进入大脑 。
但治疗药物要想进入脑组织，需要穿过血脑屏障才能进入大脑 。因为化疗药物的分子太大，很难甚至不可能进入大脑 。反而是原本用于防护的护城河，成了前路最大的障碍 。
例如，脑转移瘤患者使用常用化疗药物培美曲塞后，脑内药物浓度仅为外周血的1/10，远低于治疗浓度，这就是化疗药物对脑转移瘤患者疗效差的原因 。
脑转移瘤免疫治疗的新希望？
随着科技的发展，医学技术不断突破，免疫治疗成为现代医学关注的治疗方法 。简单来说，免疫治疗的原理就是免疫细胞重新激活身体的防御机制 。类似于初始化免疫细胞，免疫细胞可以不受干扰，成功识别癌细胞，有效杀死癌细胞 。
随着PD-1和PD-L1抑制剂及相应联合治疗的不断发展，免疫药物已成为非小细胞肺癌脑转移患者的重要选择 。通过激活被抑制的免疫细胞，可以起到抗肿瘤的作用，所以免疫抑制剂不需要有很高的血脑屏障通过率 。
来源:图宠创意
近年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗证实了免疫检查点抑制剂对非小细胞肺癌的治疗作用 。
虽然目前还没有明确的药代动力学证实免疫抑制剂可以通过血脑屏障渗入脑转移瘤，但临床资料表明免疫抑制剂对颅内肿瘤的血脑屏障有一定的通透性 。发现PD-1抑制剂能在一定程度上改善肺癌脑转移患者的预后，患者可以耐受 。
肺癌的相关研究表明[8]:
Nivolumab (O药)应用于非小细胞肺癌颅内病变时，客观缓解率与颅外病变相似，几乎不受血脑屏障的影响 。颅内病变控制率为51% 。
Polizumab(药物K)对未治疗或发展中的肺癌脑转移患者也有一定疗效，颅内病变缓解率可达33% 。
一些学者发现，接受atilizumab (T药物)治疗的无症状非小细胞肺癌脑转移患者的总生存期比接受化疗的患者更长 。
此外，PACIFIC试验的研究还表明，在客观缓解率、无进展生存期和总生存期方面，duvallizumab (I)优于安慰剂 。对于严重影响预后的脑转移的发生率，药物I的发生率低于安慰剂(6.3%比11 。8%)，显著减少了高危转移的发生 。
免疫治疗结合其他治疗，有效吗？
【肺癌发生脑转移不等于死亡！ 肺癌脑转移】免疫治疗联合放疗、化疗和抗血管生成药物也将对非小细胞肺癌及其脑转移的治疗策略产生重要影响 。
在观察了4例小细胞肺癌和38例非小细胞肺癌脑转移后，研究人员发现，与先接受放疗后接受免疫治疗的人相比，接受同步治疗或先接受免疫治疗后接受颅内放疗的人有提高局部控制率和降低新脑转移概率的趋势[6] 。
根据KEYNOTE-001研究，pabolizumab (K药物)用于治疗晚期非小细胞肺癌I期患者 。根据对免疫治疗前放疗情况的分析，发现42例患者接受了放疗，其中38例患者接受了颅外放疗，4例患者接受了颅内放疗，55例患者未接受放疗 。接受放疗和未接受放疗患者的无进展生存期分别为4.4个月和2.1个月，总生存期为10.1个月 。
证明免疫治疗联合放疗可以使晚期非小细胞肺癌患者有更长的生存期，免疫治疗联合放疗可以起到协同作用 。
在回顾性研究中，分析免疫治疗联合放射治疗对非小细胞肺癌中枢神经系统转移的疗效 。17例接受免疫治疗和放射治疗的非小细胞肺癌患者纳入研究:免疫治疗前或期间接受放射治疗的患者和免疫治疗后接受放射治疗的患者的6个月颅内客观缓解率分别为57%和0%[9] 。
可见，免疫治疗联合放疗，尤其是在免疫治疗或同步放疗前，确实可以控制中枢神经系统转移癌 。
其他报道显示，接受颅内放疗和PD-1抑制剂治疗的脑转移肺癌患者的总生存期和脑控制率优于放疗前接受免疫抑制剂治疗的患者 。
认为免疫治疗联合放疗可以提高中枢神经系统转移患者的总生存期，减少颅内新病灶的出现 。说明免疫治疗联合放疗，尤其是同步治疗具有更好的抗肿瘤活性，有待前瞻性研究进一步验证 。
但需要注意的是，探索肺癌脑转移的治疗仍有许多挑战，免疫治疗的发展仍处于新的领域，这增加了治疗的难度 。
虽然相当一部分患者可以继续从免疫治疗中获益，但免疫治疗的不良反应仍值得关注 。部分患者会出现免疫性肺炎，后续的免疫治疗可能会引起多器官炎症，比例达到15-70%，也可能会给以后的治疗带来一些问题 。治疗过程中，需要和主治医生沟通，寻找合适的治疗方案 。
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虽然肺癌脑转移患者的预后仍然较差，但免疫检查点抑制剂已经显示出一定的疗效 。免疫检查点抑制剂与传统颅内放疗的结合有望给患者带来更好的预后 。
免疫治疗的联合疗法在某些肿瘤(如黑色素瘤)的脑转移中已显示出一定的疗效，但其在肺癌脑转移中的应用仍处于探索阶段 。
但毫无疑问，随着越来越多治疗方法的出现，免疫疗法的出现给脑转移患者带来了一线希望 。如果联合治疗有加成效应，将大大提高肺癌脑转移患者的生存率 。
作者:米健等
责任编辑:米健科普君
图片来源:图虫创意
参考资料:
【1】肺癌转移率和死亡率最高！靶向药物和免疫疗法哪个好？和合健康
[2]非小细胞肺癌脑转移免疫治疗相关的肿瘤微环境基础2019年8月
[3]非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展2020 Dec 2023
【4】免疫治疗大大提高了肺癌脑转移的生存时间，其原理是改造免疫细胞 。
[5]英国医学博士 。2015年5月21日；372(21):2018-28.doi: 10.1056/NEJMoa1501824 。Epub 2015年4月19日 。用于治疗非小细胞肺癌的Pembrolizumab
[6]颅内放疗联合免疫检查点抑制剂治疗肺癌脑转移的研究进展[J].癌症研究，2020，47(4): 303-308 。
【7】驱动基因阴性的非小细胞肺癌脑转移免疫治疗研究进展2018年8月20日；21(8): 610–614.
[8]第116卷，第62-66页，2018年2月1日，尼伐单抗在非小细胞肺癌脑转移患者中的脑内疗效和耐受性
[9]Ahmed KA，Kim S，Arrington J，等.靶向PD-1/PD-L1轴联合立体定向放射治疗非小细胞肺癌脑转移患者的结果.神经肿瘤学杂志 。2017;133(2):331–338.doi: 10.1007/s11060-017-2437-5 。

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