艾米丽·怀特海德|CAR-T：“嵌合”，还是“荒诞不经”
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抗体可以和任何蛋白结合，通过癌细胞表面蛋白的空间结构来识别异己，有强大、高效的识别功能，但是抗体本身对癌细胞没有杀伤性，需要依靠T细胞介入才能完成清除工作 。T细胞虽有强大的杀伤功能，但是需要通过癌变细胞MHC I呈递的多肽链识别 。然而，经过自然选择而存活的癌细胞具备了“欺骗”T细胞功能，能逃避被T细胞识别 。如果能把抗体的识别功能与T细胞的杀伤功能结合在一起，岂不完美？但这一想法，太过“荒诞不经”！
【艾米丽·怀特海德|CAR-T：“嵌合”，还是“荒诞不经”】CAR-T实现了，通过基因重组技术将特异性抗体和T细胞嵌合了在一起！首先解释一下白细胞分化抗原（CD），指不同谱系的白细胞在正常分化成熟的不同阶段及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记，它们是细胞膜上的一类蛋白质或糖蛋白 。为便于分离和鉴定白细胞，20世纪80年代初以来，应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群(CD) 。CD是位于细胞膜上的一类分化抗原的总称，CD后面的序号代表一个或一类分化抗原分子 。急性B淋巴细胞白血病患者的绝大部分白血病细胞表面表达CD19，而其他体细胞不表达，成为识别该病的特异性抗原 。科学家截取CD19抗体的一条单链，将其直接“嫁接”在T细胞表面的受体上，这样T细胞“敌我识别”更加便捷了 。以往，需要等待对方掏出证件（MHC I呈递），再和自己手里的档案对比，看是不是“敌人” 。这样，不仅不能掌握识别的主动权，有时敌人还伪造证件，蒙混过关 。但是，T细胞嫁接了单链抗体（scFv）之后，不用再等对方出示证件，直接用手里“敌方靶标模板”去核对就行——只要能被模板套上的就直接消灭 。不仅掌握了识别的主动权，还能防止敌人靠伪造证件蒙混过关 。不过，我们在努力，癌细胞也在进化 。会隐藏“敌方靶标”的白血病细胞已经被选择出来了，因此奋斗永无止境 。
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CAR-T，不仅实现了嵌合，还把“荒诞不经”变成了现实：其中的“C”是Chimeric的缩写，译为“嵌合”；Chimerical译为“荒诞不经”，只要有勇气，努力擦去“al”，“妄想”便会成为现实 。
作者：中国医学科学院血液病医院
王海龙 主治医师
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