细胞|小细胞肺癌用这个药化疗时要当心副反应，可导致严重血细胞降低
王先生是个晚期小细胞肺癌病人 ， 一周前 ， 二线应用伊立替康+洛铂方案化疗第1周期 。应用伊立替康第 6天后出现腹泻 ， 反复排水样便 ， 数分钟一次 ， 整个人都要虚脱了 。更严重的是 ， 血常规提示白细胞0.7×10^9/L ， 中性粒细胞0.04×10^9/L 。患者出现发热 ， 最高体温38.6℃ 。后紧急收住院治疗 。
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【细胞|小细胞肺癌用这个药化疗时要当心副反应，可导致严重血细胞降低】之所以出现这么严重的不良反应 ， 主要在于化疗药伊立替康 。
伊立替康也叫开普拓 ， 是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 ， 能够引起DNA双链断裂 。它对大多数的癌症都具有有效的抗癌活性 ， 它是最普遍的化疗处方药物之一 ， 尤其是治疗晚期结直肠癌、小细胞肺癌的重要药物 ， 也用于胃癌、食管癌、卵巢癌等其它肿瘤的治疗 。伊立替康的不良反应较为特殊 ， 腹泻和中性粒细胞减少均可能为致死性不良反应 ， 急性胆碱能综合征也是伊立替康较为特殊的不良反应 。有20%患者采用以伊利替康为基础的联合化疗方案 ， 能导致严重的3-4级中性粒细胞减少及腹泻 ， 毒性反应是少数患者不能耐受此药治疗的关键 。
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同样的药物 ， 为何有些人会有显著不良反应？与基因有关！
CPT-11是一无活性的前药, 需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用 。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G ， 后者通过尿液、胆汁排出 。研究发现UGT1A1的表达是高度可变的 ， 由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍 。
UGT1A1基因启动子区具有一定多态性 ， 其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列 。其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见 。随着TA重复序列数目的增加 ， UGT1A1表达下降 。
在CPT-11治疗中 ， UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加 ， 从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加 。如果UGT1A1*28 [TA]6/[TA]6为野生型 ， 活性最强 ， 发生不良反应几率最低 ， UGT1A1*28 [TA]6/[TA]7为杂合子突变型 ， 活性降低；而UGT1A1*28 [TA]7/[TA]7为纯合子突变型 ， 活性最低 ， 发生不良反应几率最高 。虽然中国人UGT1A1野生型携带率高于白种人 ， 但是我们仍不能忽视伊立替康的不良反应 。
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美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生嗜中性白血球减少症 ， 并且叮嘱临床医师慎重考虑给药剂量 。
除了 UGT1A1*28基因之外 ， UGT1A1*6基因多态性同样与CPT-11 不良反应有关 ， UGT1A1*6仅在亚洲国家分布 ， UGT1A1*6基因包括GG型（野生型）、GA型（杂合型）和AA型（突变型） ， GG型发生不良反应的几率最低 ， 用药时可以使用常规剂量 ， GA型其次 ， 用药时使用常规剂量 ， 但要注意观察 ， 而AA型最高 ， 用药时需要减少剂量 。
从以上案例及分析提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生 。
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