干扰素|干扰素的前世今生
干扰素（interferons，IFNs）对多种肿瘤的生长具有良好的抑制作用，IFNα-2b在1986年被美国FDA批准上市用于治疗毛细胞（Hairy Cell）白血病[1]，随后被批准用于黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、肾细胞癌等多种肿瘤治疗 。IFNα-2b在中国也已批准用于多种肿瘤适应症的辅助或联合治疗，如：肾细胞癌[2]（术后辅助或联合贝伐珠单抗后用于转移性肾癌的一、二线治疗）、胃肠胰神经内分泌肿瘤[3]（IFNα单独使用或联合奥曲肽可用于进展期患者二线治疗）、恶性黑色素瘤[4]（辅助治疗）和膀胱癌[5]（非肌层浸润性膀胱癌灌注治疗） 。此外，干扰素在多种适应症中已开展III期临床研究，并在多个癌症类型中取得了较好的治疗效果，如头颈癌、脑胶质瘤等[6-7] 。
【干扰素|干扰素的前世今生】干扰素α 抗肿瘤的作用机制是通过与特定的膜受体结合来发挥其细胞活性 。干扰素一旦与细胞膜结合，通过细胞表面表达的IFNAR1和IFNAR2进行信号转导，引发一系列复杂的细胞内过程，如通过JAK/STAT信号通路激活下游信号的转录，进而发挥清除病毒、抑制细胞增殖、调节机体免疫系统功能等作用[8] 。
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图1 IFNα作用机理——JAK-STAT信号通路
IFNα可以通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞的凋亡等途径发挥抗肿瘤的效应 。IFNα通过抑制MAPK信号通路（Ras-Raf-MEK途径）、上调细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinase，Cdk）的抑制因子p21和p27的表达等阻滞细胞周期进而抑制肿瘤细胞的增殖[9-10] 。IFNα还会抑制Rb蛋白的磷酸化，影响细胞增殖[11] 。IFNα能够促进肿瘤细胞的凋亡[12-13]，如上调某些细胞系中的caspase-4和caspase-8，或者抑癌基因p53，导致细胞凋亡[14] 。此外，在某些恶性肿瘤中，IFNα还具有直接的细胞毒性 。
此外，I型IFN还可以调节几乎所有免疫细胞类型（包括巨噬细胞、DC细胞、B细胞、T细胞、固有免疫NK细胞等）的活性 。如促进CD4+T细胞、CD8+T细胞的活化、增殖、相应细胞因子的分泌，促进NK细胞的杀伤活性和增殖，下调抑制型T细胞（Treg）作用[15] 。
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图2 IFNα作用机理——抗肿瘤及免疫调节
目前已上市的同类药物主要有，重组人IFNα-2b（IntronA甘乐能）属于第1代IFN，主要用于肝炎和癌症的治疗 。虽然效果明显，但半衰期极短，且副作用较强；第二代干扰素（Pegintron 佩乐能/Sylatron，PEG-IFN）为长效干扰素，其在干扰素的基础上融合了聚乙二醇（PEG），在一定程度上延长了干扰素的半衰期，将干扰素每周三次给药频率降低至每周一次，但仍有较严重的副作用反应 。干扰素的这些临床特征：半衰期短和严重的副作用，限制了其在肿瘤治疗中的广泛使用 。
A-01属于一种干扰素前体药物（第3代IFN），拟定适应症为晚期实体瘤 。
A-01进入人体后在人体的外周循环系统和正常组织中主要以前体药物形式存在，当该前体药物进入到肿瘤组织后，暴露药物活性成分，从而在特定肿瘤部位发挥特异性抗肿瘤效应 。通过与抗体IgG Fc融合，延长了该前体药物在人体内的半衰期 。
A-01独特的前体药物设计，预期可以弥补传统干扰素的安全性风险，提高肿瘤组织附近的有效浓度，同时延长了药物半衰期，可以极大的拓展干扰素类药物在肿瘤免疫治疗的应用 。目前该项临床研究正在始达-东方新药I期临床研究中心开展 。
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