副作用|病例丨罕见他汀副作用，停药也不缓解！
他汀类药物是现代医学中最常用的处方药之一，已确认对心血管疾病的一级和二级预防有效 。此药存在一些肌肉毒性相关副作用，但多数为自限性，停用药物后毒副作用可以缓解 。然而他汀类药物还有一种鲜为人知且较为严重的并发症，即抗HMGCR肌病 。
与他汀的其他副作用不同，抗HMGCR肌病在停药后也不缓解 。此病常出现在长期服用他汀类药物者中，往往需要长期的免疫抑制治疗，常在治疗药物剂量逐渐减少或停止时复发 。因此，及时诊断非常关键 。
病例介绍
患者女，54岁，既往史中有胰岛素依赖性2型糖尿病、高血压和高脂血症病史 。患者的药物治疗方案包括每日注射甘精胰岛素，服用赖诺普利和阿托伐他汀 。患者已连续5年每天服用40 mg阿托伐他汀，没有任何副作用 。初次就诊时有间歇性的肌肉无力，症状在就诊前一个月就已经出现 。
体格检查有四肢近端中度肌无力，双下肢更明显，其他无显著异常 。实验室检测结果显示，血清肌酸激酶（CK）11189 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）287 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）164 U/L 。怀疑患者因他汀类药物引起的横纹肌溶解症而入院 。入院后停止服用阿托伐他汀，并给予输液治疗，以防止急性肾损伤 。患者血清CK仍然保持稳定，没有下降，于是给患者进行进一步诊断评估 。
患者血清醛缩酶升高，71.4 U/L 。进行实验室检查确定转氨酶升高的病因，包括肝炎血清学，铜蓝蛋白，抗平滑肌抗体，和 α1-抗胰蛋白酶等检查结果均呈阴性 。使用磁共振成像短时间反转恢复序列（STIR）技术对患者下肢进行成像显示，右股直肌T2和STIR信号增加最明显（图1） 。怀疑有炎症性肌病，检测抗HMGCR滴度，呈强阳性，为109 U ，诊断为抗HMGCR肌病 。随后进行了肌肉活检以确定诊断，肌肉活检改变为罕见的、散在的肌纤维坏死，有人类白细胞抗原（HLA）-I类免疫组化染色增强，此改变符合抗HMGCR肌病 。
文章图片
图1：STIR 冠状位（a）和轴位（b）显示：右股直肌水肿（箭头，高信号区），提示肌炎 。
患者随后开始口服强的松，1 mg/kg/d 。血清肌酸激酶迅速下降，开始治疗后3天降为1760 U/L 。其后继续下降，一个月后降至626 U/L 。强的松逐渐减量为每天5 mg，经过8个月的类固醇治疗，患者的血清CK恢复正常 。停止口服强的松，停用三个月后，血清CK保持在123 U/L的正常范围内 。在整个临床过程中，患者能完全独立行走，没有任何明显的运动障碍 。患者现在停用了所有的免疫抑制剂，情况良好 。
讨论
【副作用|病例丨罕见他汀副作用，停药也不缓解！】自20世纪70年代发现他汀类药物以来，他汀类药物已成为降低患者心血管疾病风险的首选药物 。一般来说，他汀类药物有很好的安全性，并且证明有效，几乎没有严重的副作用，多数副作用都和肌肉有关 。最常见的是肌痛，据估计9%~20%的患者会出现此种症状，症状通常发生在开始治疗或增加剂量治疗的第一个月内 。
总的来讲，自身免疫性肌病是一种罕见的疾病，发生率在9~14/10万 。其中抗HMGCR肌病占比不到10% 。抗HMGCR肌病的典型特征是近端肌无力伴血清CK水平升高 。几乎90%的抗HMGCR肌病患者使用过他汀类药物 。抗HMGCR肌病经常发生在服用多年他汀类药物无并发症的患者，甚至停止服用他汀类药物多年后出现 。
抗HMGCR肌病的诊断标准包括：近端肌肉无力、显著的血清CK水平升高，肌病肌电图，肌肉活检符合坏死性肌病改变 。近端肌无力通常是患者最早的主诉，通过体检可以确定 。磁共振成像可作为判断肌炎的有用工具，特别是使用STIR 技术 。肌肉活检可以帮助提供明确的诊断，但由于其为有创检查，故考虑无法明确诊断时采用 。
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