投稿|张锋领衔开发全新mRNA递送平台SEND，开辟分子疗法递送新方法 ?( 二 )
靶向RNA也有着多种好处：由于处于蛋白质的上游 ， 靶向 RNA 有望直接对蛋白质的翻译效率进行上调或下调 ， 解决蛋白“不可成药”的难题；RNA 在人类基因组中极为丰富 ， 产生非编码 RNA 的序列更是占到了基因组的 70% ， 丰度比编码蛋白质的序列高出一个数量级 。
然而在既往的几十年间 ， 由于 RNA 分子容易降解 ， 在体内半衰期很短 ， 一直被认为无法成为“治疗药物” 。
直到近年来 ， 随着技术进步以及稳定性化学的改进 ， 半衰期较短的 RNA 分子反而成为了临床新宠 ， 逐渐吸引了业界的注意 ， 进入爆发增长阶段 。
作为一种新型疗法 ， RNA 药物的研发周期短、生产工艺简单、成本低、效果强、产能扩张迅速、安全性更好 ， 这是其天然的优势 。例如 ， 疫情期间 ， 新冠病毒 RNA 疫苗的研发在得到病毒基因序列后数天之内就完成了 ， 其疗效也得到了真实世界数据的验证 。
目前 ， RNA 疗法的应用前景十分广阔 ， 包括疫苗、肿瘤免疫治疗、单抗药物替代、蛋白药物替代、辅助生殖等等 。理论上 ， 一切蛋白质层面的疾病都可以通过 RNA 疗法治疗 。
RNA药物的最大障碍：递送虽然 RNA 药物的应用前景非常广阔 ， 但是目前 RNA 药物的研发也面临着一个巨大的挑战 ， 那就是 RNA 递送的问题 。
核酸药物想要进入体内 ， 主要有以下3个难关：核酸的分子量和负电荷使其不能自由通过生物膜；RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解 ， 被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别；进入细胞后 “卡” 在内吞小体中无法发挥功能 。
以上几点让 RNA 药物发展面临的技术障碍——药物递送 ， 一直没有得到解决 。目前 ， 解决递送问题主要有两个方法：一个是改造核酸分子 ， 让其稳定并躲避免疫系统的识别；另外一个就是利用药物传输系统 ， 比如说脂质纳米颗粒（LNP）和载体病毒 。
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图 | mRNA 药物的脂质纳米颗粒递送途径（来源：Nature）
纳米脂质体递送 RNA 的原理目前还不完全清楚 ， 但是通常认为 ， 纳米脂质体通过非共价亲和力和细胞膜结合并通过内吞作用被摄取 ， 进入细胞后 RNA 逃离内吞小泡 ， 被释放到细胞质中表达靶蛋白 。纳米脂质体还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞外 ， 这也是通过纳米脂质体进行 RNA 给药需要注意的点 。
目前 RNA 还是主要依靠纳米制剂递送 ， 而由于纳米脂质体的限制 ， 所以目前RNA疗法仅适合肝脏、脾脏靶向治疗 ， 其他组织难以靶向 。同时 ， mRNA 药物过膜性低也导致出现悬殊的个体差异 ， 如果药物过膜性是 1% ， 那么 1% 的个体差异会导致两倍有效药物浓度差异 ， 但如果过膜性是 50% ， 那么 1% 的个体差异则无关紧要 。
现在业界的策略是 ， 首先选择疫苗这样安全窗口较大的项目 ， 但如果扩大到更复杂靶点 ， 业界需要找到可监测药物应答的生物标记 。
打破RNA治疗困境PEG 10 蛋白天然存在于人体内 ， 源自一种类似病毒的遗传元件——“逆转录转座子” 。PEG 10 蛋白在数百万年前被整合进人类祖先的基因组中 ， 随着时间的推移 ， PEG 10 已与人类基因组融为一体 ， 在人体内发挥重要的功能 。
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