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her2|胃癌一线获批三联新疗法，另有四大新药开启HER2阳性胃癌治疗新格局

作者：Cornflower
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载 。
5月5日，美国食品药品管理局（FDA）宣布加速批准PD-1单抗帕博利珠单抗（俗称K药）联合曲妥珠单抗和化疗（含氟尿嘧啶和铂类）用于 HER2 阳性不可切除局部晚期/转移性胃及胃食管交界处（GEJ）癌一线治疗 。该方案的获批意味着K药联合曲妥珠单抗+化疗的三联方案将有望改写HER2阳性胃癌一线治疗的临床指南 。
中期分析结果显示，在 264 例最初入组的患者中，K 药组的主要疗效终点客观缓解率（ORR ） 为 74%（95%CI：66,82），而安慰剂组为 52%（95%CI：43,61），单侧 p 值＜0.0001，具有统计学意义 。K 药组中位缓解持续时间（DoR）为 10.6 个月，而安慰剂组为9.5 个月 。详细数据如下：
her2|胃癌一线获批三联新疗法，另有四大新药开启HER2阳性胃癌治疗新格局
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在安全性方面，K药组与对照组均有6%的患者因为不良反应而中止参加试验 。导致永久停用K药的最常见不良反应为肺炎（1.4%） 。
此次批准是一个重要的里程碑事件，这是FDA首次批准抗PD-1疗法联合抗HER2疗法和化疗作为HER2阳性胃癌患者的一线治疗，在ORR方面表现出了有临床意义的改善 。
HER2阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，大约占所有胃癌类型的20% 。目前推荐的一线治疗方案是化疗联合曲妥珠单抗治疗，但是疗效有限，中位总生存（OS）为13.8个月，ORR只有47%【2】 。
随着对胃癌致病机理研究的加深，目前涌现出了一批治疗HER2阳性胃癌的新药，有望开启HER2阳性胃癌治疗新格局 。
1. Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)【3】
DS-8201是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露 。
FDA已批准DS-8201用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和GEJ腺癌患者，这一批准基于II期DESTINY-Gastric01研究 。
研究入组了189例来自日本和韩国的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、铂化疗、曲妥珠单抗），但病情进展 。患者以2:1的比例随机分配，接受DS-8201（6.4mg/kg）或研究者选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次 。结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：
（1）与化疗组相比，DS-8201治疗组在ORR和OS方面取得了统计学意义和临床意义的改善 。
（2）中期分析中表明，DS-8201组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097） 。DS-8201组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.4个月 。
（3）DS-8201的总体安全性和耐受性与之前公布的I期试验一致 。
2.ARX788【4】
ARX788是一种精准设计的ADC，由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上 。通过一系列的对细胞毒素AS269（一种微管蛋白抑制剂）的数量，位置和化学键的设计筛选，ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化 。
目前正在进行的I期临床试验显示，在曾经接受过曲妥珠单抗和化疗治疗的转移性胃癌患者中，ARX788表现出可喜的抗肿瘤活性 。预计在2021年底公布I期临床试验的更多数据，并且将在2021年下半年启动全球性III期临床试验，检验ARX788作为二线疗法，治疗HER2阳性胃癌的疗效 。
3.ZW25【5】
ZW25是一种双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，已证实对多种肿瘤具有抗性 。
这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动 。在一项I期临床试验中，3/4线治疗经治的HER2阳性胃癌患者（90%接受过HER2靶向治疗） 。结果显示，ZW25单药治疗ORR为33%，疾病控制率（DCR）为61%；联合化疗疗效更好，ORR为54%，DCR更是高达79% 。

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