肠漏，或者更严格的说是“增加肠道通透性”，是指东西可以穿过不该穿过的肠道屏障 。当上皮细胞或紧密连接受损时，就会发生这种情况 。屏障的另一边是我们身体80%的免疫系统，它充当哨兵 ， 随时准备攻击任何可能试图越过屏障的东西 。所以，当你有肠漏的时候，你的免疫系统也会被激活 。
好了，现在让我们看看醇溶蛋白是如何与我们的肠道细胞相互作用的...
旁细胞途径-zonulin面筋增加肠道通透性的最佳方式是刺激一种叫做zonulin的蛋白质的释放 。Zonulin(也被鉴定为触珠蛋白2前体)过去被简单地认为是没有独特功能的前体蛋白 。然而，现在它被认为是唯一影响紧密连接组装的胞外蛋白(至少到目前为止) 。(顺便说一句，zonulin是hatoblogin 2的前体，在血液中循环，与游离血浆血红蛋白结合，促进降解和铁循环，同时避免游离血红蛋白对肾脏的损害 。)
Zonulin从肠细胞释放到肠腔(肠)中，在肠腔中向下游移动，然后与肠细胞顶膜中至少两种不同类型的受体PAR2和EGFr结合，从而产生细胞内信号级联蛋白，替代重要的紧密连接(减少形成紧密连接的蛋白-蛋白相互作用)，导致紧密连接开放和肠通透性增加 。
Zonulin可能在消化中发挥正常作用，通过打开紧密连接来促进某些营养物质吸收到体内 。例如，即使葡萄糖被主动转运到肠细胞(通过胰岛素依赖的GLUT4转运蛋白)，大部分葡萄糖通过增加的紧密连接通透性被细胞吸收 。
Zonulin可能在保护我们免受肠道病原体侵害方面发挥正常作用 。肠道感染细菌的存在还可以刺激Zonulin的分泌，zon ulin具有两种功能 。首先，当紧密连接由于zonulin分泌而打开时，流体静压梯度逆转 ， 使水分泌到肠腔中(而不是被吸收到体内)，这有助于将细菌排出体外(事实上，这可以解释作为肠道病原体症状的便溏和/或腹泻的高频率) 。
其次，肠道通透性的增加使入侵的病原体暴露于免疫系统，从而产生更有效的免疫反应 。
有趣的是，这可能是肠道病原体成为自身免疫性疾病常见触发事件的原因 。并且，这是不健康或不平衡的肠道微生物群可能与慢性疾病相关的另一种方式:即使是非致病性大肠杆菌菌株(人类肠道中的革兰氏阴性正常居民，至少有一小部分)也可能导致肠道通透性增加和zonulin释放增加 。
这可能代表了肠漏和微生物群之间的另一个重要联系 。
问题是当有太多的zonulin 。
zonulin过多导致肠道通透性增加——没错，肠漏 。而且，如你所知，肠漏与每一种已被调查的潜在慢性疾病有关，被假定为自身免疫性疾病和其他疾病的必要前兆 。
当我们吃面筋时 ， 它被部分消化(因为它与我们的消化酶不相容)，并产生可预测的醇溶蛋白片段 。
这些醇溶蛋白片段与肠细胞顶端细胞膜上的特定受体结合，称为趋化因子受体3 (CXCR3)，刺激zonulin释放到肠腔(肠道)中 。每个人都会发生这种情况 ， 但众所周知，乳糜泻患者摄入面筋会产生过度的zonulin反应，这可能是该病的关键驱动因素 。有意思的是，即使没有乳糜泻但仍有乳糜泻风险基因(HLA-DQ2和HLA-DQ8，估计影响40%到55%的人群，请看基因知道:乳糜泻基因)的人，吃面筋也会有夸大的zonulin反应 。这可能是肠易激综合征的原因，但它也增加了各种其他慢性健康问题的风险 。
事实上 ， 连环蛋白水平升高也与多种疾病有关，包括:
乳糜泻1 型糖尿病炎症性肠病/结肠炎多发性硬化症/EAE肥胖/胰岛素抵抗2型糖尿病多囊卵巢综合征急性肺损伤哮喘冠状动脉疾病胶质瘤败血症艾滋病病毒肠易激综合症非腹腔麸质敏感性环境性肠病坏死性小肠结肠炎
最近的一篇论文甚至将低zonulin和内毒素水平与长寿联系起来——百岁老人的zonulin水平远低于40岁以下急性心肌感染的人，甚至低于健康的年轻人！鉴于内毒素是一种来自革兰氏阴性菌细胞膜的有毒细菌蛋白(如上所述，其中至少有一部分会刺激zonulin的释放)，有理由假设无麸质和照顾我们的肠道微生物群可能是延长生命和降低慢性病风险的关键！
这只是谷蛋白和其他醇溶蛋白增加肠道通透性的一种机制！
细胞间通路有两条跨细胞途径——逆转录和溶酶体 。醇溶蛋白的反转录只是最近才被发现，迄今为止它只是在乳糜泻的背景下被研究 。然而，胞吐的机制不一定局限于乳糜泻，任何谷蛋白不耐受和缺铁的人都可能发生 。溶酶体途径不限于具有谷蛋白抗体或遗传易感性的途径 。
反转录
肠淋巴组织中B细胞产生的IgA抗体通常从肠上皮细胞的基底外侧(面向体内的一侧)转运到肠上皮细胞的顶侧(面向肠内的一侧)并进入肠腔(肠内的空间隙) 。这被称为跨细胞运输(基本上是指跨细胞运输) 。IgA在刷状缘和肠腔中执行多种功能，包括所谓的免疫排斥，即干扰抗原(包括病毒、细菌、细菌毒素和酶)粘附和渗透能力的肠道屏障 。IgA抗体随后通过一种称为逆转录内吞作用的机制被回收；也就是说，它们被从细胞的顶部运输到细胞基部的外部 ， 或者从肠道内部运输回体内 。除了允许这些IgA抗体的再循环，逆转录和胞吞作用还允许抗原以非常可控的方式从肠道内部呈递到免疫系统 。重要的是，逆转录可以保护肠道细胞免受病毒和细菌感染(通过结合细胞内抗原)，从而维持肠道屏障的完整性 。此外，IgA的逆转录和内吞是一种受保护的跨细胞转运形式，这意味着IgA抗体在穿过细胞时不会被降解或修饰(这与许多其他形式的跨细胞转运一起发生) 。
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