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丙肝|最全解读：抗击丙肝，三位科学家获今年诺贝尔生理学或医学奖( 三 )

1998年，美国埃默里大学（Emory University）两位科学家沙尼兹（Raymond schanizi）和莱奥塔（Dennis Liotta）成立了一家小型制药公司——法玛赛特（Pharmasset），致力于抗病毒药物的开发，丙肝药物属于重要组成部分 。
丙肝|最全解读：抗击丙肝，三位科学家获今年诺贝尔生理学或医学奖
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对HCV而言，其致病机理并不复杂，那就是永不停息地繁殖 。对亲代HCV而言，繁殖的关键一步在于给子代病毒制备出一套遗传物质（RNA），RNA的制造需四种原料，分别为ATP、GTP、CTP和UTP，然后在一种被称为RNA聚合酶的帮助下完成 。如能找到一种理想的原料类似物，该物质在HCV制造下一代RNA时“蒙骗”过RNA聚合酶并“以假乱真”地代替正常原料掺入，一旦操作成功则可导致RNA制造的失败，HCV就丧失繁殖能力，好似 “绝育” 一般，疾病自然得以治疗 。这一策略可称为 “移花接木”，开发出的药物被称为核苷酸类似物 。这在药物研究史上不乏先例，如1987年第一个被批准用于艾滋病治疗的叠氮胸苷（AZT），又名齐多夫定，就是一种核苷酸类似物 。
为此，法玛赛特开始借助HCV体外培养系统筛选具有抑制HCV的RNA制造作用的核苷酸类似物，将这些候选物统称法玛赛特小分子抑制剂（Pharmasset small inhibitor, PSI），并对不同化合物进行编号 。在化学家克拉克（Jeremy Clark）的带领下，最终筛到PSI-6130，该物质可在肝细胞内转换为一种和UTP非常相似的化合物（相似到傻傻分不清楚），最终达到抑制HCV繁殖的目的（图3） 。法玛赛特公司随后在动物模型上进行测试，效果出奇理想，几乎完全抑制了HCV的繁殖，并几无副作用 。
这一喜人成绩自然促使法玛赛特开展Ⅰ期临床，但这次结果却令人沮丧 。口服后的PSI-6130很大比例在肠道内被代谢失活，无法进入人体发挥疗效，从而意味着PSI-6130没有临床实用价值 。眼看这一 “完美”化合物就要胎死腹中，关键时刻一位科学家的加入挽救了PSI-6130的命运 。
05、斩获成功
索非亚（Michael Sofia）拥有雄厚的化学背景，这是他最终取得成功的关键 。1980年，索非亚获得康奈尔大学化学学士学位；1984年又获得伊利诺伊大学香槟分校有机化学博士学位，主要研究丝氨酸蛋白酶抑制剂设计、合成及作用机制，为将来药物研发奠定了基础 。索非亚一直对药物研发充满兴趣，随后职业生涯也主要在公司度过 。1986年开始，索非亚先后在利来公司、百时美施贵宝公司等开展新药研究，参与了降低胆固醇、治疗哮喘相关炎症等药物的开发过程，这些丰厚的履历为下一步的成功提供了保证 。
2005年，索非亚离开百时美施贵宝，加入了成立不到十年的小公司法玛赛特 。这次决定在外人看来有些不解，但索非亚却对将来充满信心 。索非亚觉得大公司在药物研发方面过于死板，不适合创新，反而一些小公司“船小好调头”，更适于新药研发 。当然，这也冒着极大的风险，但高风险往往会带来高回报，为激发自己潜能，索非亚义不容辞地辞掉了令人羡慕的大公司工作 。后续发展表明这一抉择无比正确 。
索非亚首先对公司新药研发的状况进行了全面的了解，对暂时 “陷入困境” 的PSI-6130产生了浓厚的兴趣 。经过细致入微地分析后得出结论：PSI-6130很值得 “抢救” 。在索非亚眼中，PSI-6130是一个好的候选药，但结构存在问题，最大的问题在于无法有效地到达指定部位（受HCV感染的肝细胞），因此只要对其结构进行修饰，能顺利通过药物吸收和运输过程的重重关卡即可 。
索非亚随后启动PSI-6130升级计划，制造出了一系列PSI-6130的修饰物，并试图从中筛选出更加完美的化合物 。经过两年努力，最终于2007年发现了PSI-7977 。临床试验显示PSI-7977具有理想的吸收效果，并且能在肝脏中代谢出PSI-6130以发挥疗效 。进一步大规模临床实验发现，PSI-7977联合干扰素和病毒唑，或只联合病毒唑进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果，如此神奇效果几乎令人难以置信，毕竟艾滋病等抗病毒治疗只能控制病情而无法治愈 。

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