靶向药|一文讲清｜PARP 抑制剂—肿瘤医生不可不知的靶向药
近年来，肿瘤治疗领域取得了多项突破性进展，出现了许多著名的「抗癌家族」，比如大家熟知的 PD-1/PD-L1 家族（多种癌症）、EGFR 家族（肺癌）、ALK 家族（肺癌）等 。
除此之外，还有一个抗癌新星已冉冉升起——PARP 家族，作为一个肿瘤医生，对PARP 抑制剂怎可不知？今天就让我们一起来跟 PARP 抑制剂认识一下！
PARP 抑制剂的作用机制-合成致死
细胞在生长过程中，它的 DNA 会不断受到内在和周遭各种不利的因素的伤害 。据估计，人体每个细胞每天产生的单链 DNA 损伤数目约为 10000 个，如果加上其他类型的损伤，这个数据可以达到 10 万个 。
在 DNA 损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡 。
对于 DNA 的单链断裂而言，它的修复主要依赖于 PARP 酶，目前研究认为，DNA 损伤修复依赖的 PARPs 主要包括 PARP-1 和 PARP-2，而在修复过程中，PARP-1 发挥着 90% 以上的功能 。
对于双链断裂而言，虽然其发生率比较低，但是一旦发生，会导致更严重的后果 。双链 DNA 的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复 。
非同源末端链接修复的特点是修复效率高，但是极易出错 。而同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式 。参与蛋白众多，其中最为人熟知的是 BRCA 蛋白 。
2005 年，两项研究表明，缺乏 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤细胞对 PARP 家族 DNA 修复酶的小分子抑制剂有选择性地敏感 。
根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:BRCA 和 PARP 两种基因中的任何一种缺失本身都不是致命的，但伴随的失活会导致细胞死亡 。
PARP1 是 PARPi 的主要靶点，主要参与单链 DNA 断裂(SSBs)的修复; 单独抑制 PARP1 并不是致命的，因为这些药物引起的 DNA 损伤可以通过其他 DNA 修复途径修复，特别是同源重组路径 。
相比之下，在没有 BRCA1/2 而导致同源重组修复缺陷的情况下，PARPi 引起的 DNA 损伤无法修复，导致细胞毒性 。简单来说，如果负责双链断裂修复的 BRCA 突变失活了，我们再把管单链断裂的 PARP 抑制掉，癌细胞中每天出现的大量单链断裂就会变成双链断裂，最终导致癌细胞死亡 。
【靶向药|一文讲清｜PARP 抑制剂—肿瘤医生不可不知的靶向药】卵巢癌中 PARPi 的应用
含铂的化疗方案目前是卵巢癌的标准方案，而铂是 DNA 损伤剂，会导致部分由 HR 修复的 DNA 交联 。因此，DNA 修复缺陷肿瘤有望对铂高度敏感 。而对铂治疗耐药的患者可能原发性对 PARPi 抑制剂耐受 。
奥拉帕利的研究是一项关键的初步研究，研究对象是复发铂敏感的高级别浆液性卵巢癌患者 。
该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，PFS 有所改善(8.4 m 对 4.8 m, HR 0.35)，在生殖系/体细胞 BRCA1/2 突变患者中更为明显(11.2 m 对 4.3 m, HR 0.18) 。最近，SOLO 研究结果表明，相比安慰剂，奥拉帕利可以使卵巢癌患者显著获益 。
目前奥拉帕利被 FDA 批准用于生殖系/体细胞 brca1 /2 突变的 HGOC(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)的一线维持 。除了维持治疗外，奥拉帕利还被 FDA 批准用于治疗 brca1 /2 基因突变卵巢癌三线及三线之前的化疗 。
PARPi 在乳腺癌中的发展
在卵巢癌研究的同时，奥拉帕利在乳腺癌中的研究也在同步进行，2017 年，一项针对 her2 阴性、gBRCA1/2 突变相关的转移性乳腺癌的随机 III 期试验(OlympiAD)的结果报道了奥拉帕利与卡培他滨、艾瑞布林、长春瑞滨或吉西他滨进行比较的结果，结果表明奥拉帕利具有更好的 PFS 和较低的毒副反应 。
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