血浆|万名中国癌症患者的血浆游离DNA检测揭示中国癌症患者特异基因组特征
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包括癌症基因组图谱（TCGA）和MSK-IMPACT临床测序队列（MSKCC）在内的多个国际联盟已经对多种肿瘤类型进行了全面的基因组分析 。这些努力极大地增强了我们对癌症基因组的理解，并为世界范围内的癌症研究提供了开放获取的资源 。然而，根据2018年全球癌症统计数据，这些联盟主要关注白种人群患者的情况，缺乏来自亚洲患者的数据，而亚洲患者分别占总癌症发病率和死亡率的50%和70% 。尽管中国是世界上人口最多的国家，但中国患者仍然缺乏全面的基因组资源 。因此，明确中国患者的泛癌基因图谱有助于改善治疗方案和生存率 。
基于血浆游离DNA（cfDNA）分析为肿瘤基因组提供了另一条途径，克服了肿瘤内异质性的问题 。肿瘤来源的cfDNA可在多种癌症类型中检测到 。然而，与基于组织的基因组图谱相比，从cfDNA中获得的基因组信息所获得的广泛见解带来了额外的复杂性 。循环肿瘤DNA (ctDNA) 和组织测序之间的一致性和差异已在一定程度上得到评估，但可能会被时间和空间的异质性所混淆 。此外，ctDNA的可检测性受到肿瘤大小和技术平台的限制 。考虑到这些因素，ctDNA和组织测序在提供有关癌症基因组的关键信息方面是相辅相成的 。
尽管近年来发表了许多与ctDNA相关的研究，但对不同癌症类型的ctDNA的大规模分析仍然缺乏 。为了填补这一空白并了解中国特有的癌症基因组，来自北京大学肿瘤医院和中国人民解放军总医院的研究团队，基于华大基因MGISeq-2000测序平台，采用了一种靶向深度测序方法，最佳地研究血浆cfDNA中肿瘤来源的基因组改变，即使是低等位基因部分(AFs) 。为了消除克隆性造血 (CH) 相关变异的干扰，研究人员还对白细胞 (WBC) DNA进行了平行测序，并与cfDNA进行比较，以识别肿瘤特异性基因组改变 。此外，研究人员使用ctDNA来量化肿瘤内异质性和克隆性，并探讨泛癌患者靶向治疗的敏感标志物的前景 。本研究的结果为进一步探索和应用CTDNA提供了基础，并确定了需要额外的战略和技术改进的局限性 。最新研究结果已于近日以Pan-cancer circulating tumor DNA detection in over 10,000 Chinese patients为题发表在了Nature Communications上 。
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研究人员分析了11525名患者的13333份血液样本 。从血浆和匹配的白细胞中分离的DNA进行杂交捕获和靶向深度测序，以检测体细胞单核苷酸变异（SNV）、小片段插入和缺失（INDEL）、拷贝数变异和染色体重排 。研究队列包括41种主要的肿瘤类型 。超过一半的样本来自转移期患者（临床IV期，54.8%），11.4%来自局部或区域分期（I-III期），33.8%缺乏详细的分期信息 。所有血浆样本均测序至深度覆盖（中位数4429×；范围1000–30368×），以确保检测基因组改变的高灵敏度 。白细胞的中位数测序深度为423×（范围369-7279×） 。
研究人员通过cfDNA追踪WBC中的CH变异，发现1861年血浆样本中有2754个突变(14.0%) 。与CH相关的15个典型基因包括DNMT3A，TP53，TET2和PPM1D等最常出现的基因 。在超过20％的黑色素瘤，膀胱癌，子宫癌和前列腺癌的血浆样本中以及在
在消除CH变异体后，研究人员在9801份血浆样本中检测到51133个非同义突变、1945个拷贝数变异和442个重排 。ctDNA检测的总灵敏度为73.5% 。ctDNA的检测能力在不同的癌症类型中有所不同，SCLC为91.1%，前列腺癌为87.9%，子宫癌为77.6%，HCC为77.1%和UGI癌为76.9%，显示与其他癌症类型相比具有更高的敏感性 。甲状腺癌为41.8%，肾癌为56.4%，其ctDNA检出率较低 。大多数IV期样本 (79.7%) 有可检测到的改变，而较小比例的I-III期样本 (57.9%) 有可检测到的改变 。因此，研究人员探讨了ctDNA在不同临床阶段对不同癌症类型的检测能力 。研究人员发现，ctDNA检测在I-III期疾病中的敏感性>60%，分别为:SCLC (87.5%)、HCC (68.0%)、NSCLC (63.4%) 和宫颈癌 (60.9%) 。在IV期疾病中，除肾癌 (63.2%) 和黑色素瘤 (68.2%) 外，> 70％的样本中检测到ctDNA 。
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