阿司匹林|《科学》：阿司匹林能阻止癌干细胞搭建外排化药的通道，增强化疗药物杀伤力
二甲双胍、阿司匹林 ， 这两种百年老药的新用途 ， 奇点糕们时不时就会拎出来说道说道 。老药新用这种事 ， 平时大家也都是喜闻乐见的嘛 ， 更别说新冠肺炎疫情期间 ， 类似的研究简直是雨后春笋一般冒 。
扳着指头算了算 ， 似乎每月一夸二甲双胍已经夸过了？那就说说有段日子没出镜的阿司匹林吧 。近期印度科研团队的一项最新研究发现 ， 阿司匹林能够帮助化疗药物 ， 有效击杀癌症治疗中让人头痛不已的肿瘤干细胞（CSCs） 。
阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达 ， 而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用 。不能把化疗药物外排 ， 肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤 ， 从而增强常用化疗药的效果[1] 。研究发表在Science Signaling上 。
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一张图看尽研究全过程 ， 给做图的科学家点赞
（图片来源：Bose Institute）
奇点糕曾经听一位国内大咖说 ， “杀不死肿瘤干细胞的各种癌症治疗药物 ， 都不能算是根治性的 ， 这和乙肝的cccDNA是一个道理” 。肿瘤干细胞在癌症的发生和发展中 ， 能够发挥重要的作用 ， 但最讨厌的还是它们的耐药性 。
很多人听到耐药 ， 可能就会想到各种原发或继发的基因突变 ， 但其实肿瘤干细胞的耐药还有不少非突变依赖性机制[2] ， 最典型的就是药物外排泵 。化疗药物没法在癌细胞内停留 ， 当然也发挥不了什么杀伤作用 。
而印度研究者们一开始的研究方向 ， 并没有围绕阿司匹林 ， 而是从SMAR1这个抑癌基因展开的 。在乳腺癌中增加SMAR1基因的表达 ， 能够增强化疗药物的杀伤力[3] ， 对付肿瘤干细胞 ， SMAR1能否继续帮化疗药物一把 ， 解除耐药性呢？
研究团队首先分析了2000多例乳腺癌患者的SMAR1基因表达情况 ， 发现SMAR1表达较高 ， 与患者的无复发生存期（RFS）较长有关（HR=0.72） ， 但在III期乳腺癌中 ， SMAR1在患者肿瘤样本中的表达会较II期乳腺癌显著减少 。
【阿司匹林|《科学》：阿司匹林能阻止癌干细胞搭建外排化药的通道，增强化疗药物杀伤力】
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HR=0.72 ， 临床意义就比较明显了
也就是说 ， 患者的癌症病情越趋向晚期 ， 肿瘤中的肿瘤干细胞越多 ， SMAR1的表达就可能越少 。研究团队在动物实验中直接验证的结果也显示 ， 肿瘤干细胞的SMAR1表达确实明显减少 ， 看来和肿瘤干细胞是“有我没他” 。
进一步的实验显示 ， SMAR1蛋白能够结合到ABCG2基因的启动子上 ， 并且招募组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2） ， 抑制ABCG2基因的转录 ， 导致其编码的蛋白显著减少 。而这个ABCG2 ， 正是肿瘤干细胞重要的药物外排泵 。
没了外排泵 ， 肿瘤干细胞就难以抵抗来势汹汹的化疗药物 。但研究团队发现 ， 肿瘤干细胞中两个重要的干细胞因子Oct4和Sox2 ， 会反过来用相似的方式结合SMAR1基因的启动子 ， 从而反过来抑制SMAR1的作用 。
这时候 ， 主角阿司匹林终于该出场了 ， 因为肿瘤干细胞出招反制用到的Oct4和Sox2 ， 恰好是阿司匹林能够抑制的位点[3] 。一用阿司匹林 ， SMAR1的表达水平就迅速上调 ， 从而恢复了对肿瘤干细胞药物外排泵的抑制作用 。
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