肾癌|【RCC文献月评-7】专家领读肾癌领域最新文献及研究进展( 三 )
帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的成本-效益对比
背景：Keynote-426研究显示，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼在既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者中获益更大 。考虑到增量临床获益，本研究从经济学的角度考察了两种一线治疗方案在美国的潜在成本效益 。
方法：采用每个质量调整生命年(QALY)100,000美元到150,000美元的支付意愿（WTP）阈值估算成本与临床获益 。
结果：帕博利珠单抗联合阿昔替尼和舒尼替尼组的总治疗成本分别为522,796美元和348,424美元，QALY分别为2.90和1.72 。与接受舒尼替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的晚期肾癌患者多获得1.18个QALY，增加的成本-效益比为148,676美元/QALY 。亚组分析的结果表明，伴一个器官转移的患者，接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗的成本效益最高 。
结论：与舒尼替尼治疗相比，使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗是一种具有成本效益的策略，伴有一个器官转移及IMDC高危患者成本效益更高 。
专家点评
Keynote-426研究显示中高危患者接受帕博利珠单抗联合阿昔替尼临床获益显著优于舒尼替尼，但其成本也显著高于单药 。本文从经济学层面分析两种治疗方案在美国的成本效益比，结果显示联合治疗的增量成本效益在设定的支付意愿阈值内，部分患者成本效益更高，但值得注意的是，其增量成本效益仅低于150000美元的阈值上限，并且WTP为15000美元的患者中也仅约50%选择联合方案 。综合临床以及经济因素，联合方案的广泛应用还有相当大的限制 。
表1：患者基线结果
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可转化双抑制系统通过阻断内皮细胞和肿瘤干细胞有效抑制肾癌转移
摘要：肿瘤组织血管化和肿瘤干细胞(CSCs)促进了转移性肾癌的发展 。由于血管内皮细胞和CSCs具有不同的病理特征，对此两种细胞的双重抑制仍然是一个挑战 。为此，提出了一种基于自组装肽的可转化双抑制系统(TDS)，用于原位构建细胞膜上的纳米纤维屏障，有助于：1)降低肾癌的内皮通透性和血管生成；2)抑制肾癌CSCs的干细胞特性和转移 。
TDS特异性靶向过表达的受体CD105，该受体提供了通过调节内皮细胞和CSCs治疗癌症的可能性 。随后，由于配体-受体相互作用诱导的转化，纳米纤维在细胞膜上形成屏障 。在血管内皮细胞，TDS使血管通透性降低到67.0%±4.7%，血管生成减少到62.0%±4.0%，从而阻止了肾癌的转移 。对于人源性CSCs，TDS通过减少miR-19b表达并减少其通过外泌体的转运以抑制干细胞特性，从而增加PTEN的表达，进而抑制CSCs介导的转移 。人源性肿瘤异种移植小鼠模型中，TDS显著抑制肿瘤发生和血管生成 。与对照组相比，肺内转移结节也减至五分之一 。TDS为抑制肿瘤转移开辟了一条很有前景的途径 。
专家点评
转移性肾癌往往高度血管化且富含肿瘤干细胞，该实验针对两种细胞的共同靶点—受体CD105，开发通过受体-配体相互作用诱导转化的双重抑制系统TDS 。TDS由三种成分构成，其中CD105配体结合CD105后，触发TDS转变为纳米纤维并稳定地附于细胞表面形成屏障，同时下调miR-19表达减少肿瘤转移 。体外及动物实验目前均观察到良好的抗癌活性，有很好的应用前景 。这种靶向作用位点后原位搭建功能性材料的生物应用也为药品开发提供新的思路 。
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图1. TDS的结构和功能
1)自组装肽的结构和TDS的转化依赖于CD105配体-受体的相互作用 。
2)TDS形成的纳米纤维屏障通过对血管内皮细胞和CSCs的双重抑制抑制肾癌的转移
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