染色体|Nature：揭示胚胎干细胞利用独特的策略保护它们的染色体末端
通常而言 ， 位于染色体末端的端粒随着细胞的每次分裂而缩短 。在一项新的研究中 ， 来自美国国家癌症研究所等研究机构的研究人员发现小鼠胚胎干细胞（mESC）有一种独特的方式来保护它们的端粒 。他们发现mESC并不像大多数细胞那样 ， 将暴露的端粒作为受损的DNA处理 ， 而是调用通常仅在发育的最早阶段使用的基因 ， 以避免不必要的DNA修复 。相关研究结果于2020年11月25日在线发表在Nature期刊上 ， 论文标题为“TRF2-mediated telomere protection is dispensable in pluripotent stem cells” 。论文通讯作者为美国国家癌症研究所的Eros Lazzerini Denchi博士 。论文第一作者为美国国家癌症研究所博士后研究员Marta Markiewicz-Potoczny博士 。
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通过揭示细胞可以保护它们的端粒的一种意想不到的方式 ， 这些新发现可能有助于解释一些癌细胞所采用的生存策略：它们必须找到一种方法来规避随着年龄增长而发生的端粒自然缩短所带来的生长限制 。
胚胎干细胞在胚胎发育早期出现 ， 具有独特的能力 ， 几乎可以产生人体任何一种类型的特化细胞 。Lazzerini Denchi及其同事们首次发现了它们保护端粒的不同寻常的方法 ， 他们发现这些干细胞在缺乏一种称为TRF2的蛋白的情况下可以存活下来 ， 其中TRF2结合并保护染色体尖端 。这种蛋白对于数百种不同类型的细胞来说是绝对必要的 。如果没有它 ， 暴露的染色体末端会触发DNA损伤修复途径的错误激活 ， 从而将未受保护的染色体末端连接在一起 。染色体融合在一起 ， 细胞失去了分裂的能力 。但是 ， 当Denchi团队从胚胎干细胞中移除TRF2时 ， 染色体保持了完整性 ， 这些干细胞继续增殖 。
他说 ， “我们原以为这些干细胞会病得很严重 ， 但实际上它们完全没有问题 。”然而 ， 只要他们促使缺乏TRF2的胚胎干细胞分化成更高级的发育状态 ， 它们的行为就像没有TRF2的细胞一样：染色体融合 ， 细胞迅速死亡 。
【染色体|Nature：揭示胚胎干细胞利用独特的策略保护它们的染色体末端】在后续实验中 ， 这些研究人员发现 ， 当他们剔除TRF2而让端粒不受保护时 ， 胚胎干细胞通过激活一组通常只在受精后不久开启的基因来做出反应 ， 其中在受精后不久 ， 胚胎仅由两个细胞组成 。Denchi说 ， “当我们搞乱端粒的那一刻 ， 胚胎干细胞开始表达一些通常在胚胎发生早期表达的基因 。这些基因通常在胚胎干细胞中和任何其他分化状态下被关闭 ， 但在这种新的情形下 ， 它们被大量使用 。”
这种反应似乎是这些干细胞在没有TRF2的情况下能够茁壮成长的关键 。而在成年细胞中 ， 细胞分裂会导致端粒逐渐缩短 ， 而在发育的早期阶段 ， 端粒的序列会不断延长 。这些研究人员表示 ， 通过重新激活发育早期使用的基因 ， 胚胎干细胞可能能够拉长暴露的端粒 ， 而不是触发DNA损伤反应 。
他们的实验表明 ， 其中的一个称为ZSCAN4的发育基因似乎是胚胎干细胞保护它们的染色体末端所采取的策略的关键部分 。这个基因有时会在癌细胞中激活 ， 这可能会帮助它们摆脱端粒缩短所带来的正常生长限制 。
参考资料：
1.Marta Markiewicz-Potoczny et al. TRF2-mediated telomere protection is dispensable in pluripotent stem cells. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2959-4.
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