染色体|反转再反转，匪夷所思的性发育异常
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图3 患者Y基因检测结果（SRY+/AZF（a+b+c）-）
案例分析
众所周知，SRY基因（sex-relatedY）是人类性别决定基因，它是睾丸决定因子（testisideterminingfactor,TDF）的最佳候选基因 。SRY基因定位于Yp11.3，只含有一个外显子，没有内含子，转录单位长约1.1kb，编码一个204氨基酸的蛋白质，如图4 。
图4 Y染色体上的SRY基因
既往研究表明，SRY基因的缺失、突变、易位和倒位重复可能导致性发育异常（disorderof sexdevelopment，DSD）[1-3] 。本案例中患者社会性别是男性，但是其核型结果为女性，又因为PCR结果提示有SRY基因的存在，通过临床医生与其进行沟通得知，患者为无精症，将于外院做辅助生殖，所以才来行外周血染色体核型分析，但拒绝任何体格检查 。由于缺乏其性腺彩超结果，结合激素九项的异常结果，只能是预测其为46,XX睾丸型DSD 。
46,XX睾丸型DSD是一种人类性染色体畸变，其特征是染色体和性腺之间不一致，包括46,XX（SRY阳性）和46,XX（SRY阴性） 。
46,XX睾丸型DSD的发病机制目前主要存在有以下两种假说：
Yp-Xp易位假说：近年来，荧光原位杂交技术结合SRY基因特异性探针的研究结果已证明，46,XX男性患者父源X染色体短臂（Xp）远端存在一个SRY基因探针信号 。该结果表明，SRY基因向X染色体的易位是导致46,XX患者发育出完全男性性特征的关键因素 。其他少数病例研究报告SRY基因易位到X染色体的长臂（Xq28） 。
目标基因突变假说：研究提示SRY基因通过抑制X染色体和激活Y染色体的双重调控来决定男性的性别分化，导致SRY基因抑制常染色体基因的表达，SRY基因未激活时使结构基因自发启动向46,XX男性 。目前，人们认为DAX1、SF1、WNT4、WT1和NR5A1也可能参与性别决定过程 。这些基因主要通过改变在性别决定过程中的蛋白水平或蛋白质功能发挥作用 。
该患者发生性发育异常的原因还需通过高通量测序技术等分子手段，才能将最后的真相浮出水面 。
知识拓展
虽然在受精卵形成的那一刻，性染色体组成就已决定 。但即便如此，每个人在胚胎使其都需要经历一段“两性人”的时期 。截至妊娠6周为止，胚胎都没有性别，属于双性共体 。无论性染色体是XX还是XY，人类胎儿都有一对生殖嵴和两幅导管，具有形成睾丸或卵巢的双向潜能 。
直到第7周，胎儿才开始进行性分化 。如果胎儿为XY染色体，那么SRY基因就开始发挥作用，可诱导睾丸的形成并抑制卵巢的发育；若胎儿为XX染色体，没有SRY基因，到妊娠第10周-第11周，卵巢就会开始发育形成[4] 。
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睾丸和卵巢确定了，这两种性腺就会开始产生不同的性激素 。对于女性，卵巢分泌的雌激素将促使缪勒氏管（Mullerianducts）分化为输卵管和子宫 。
对于男性，睾丸分泌的雄激素则会使伍尔夫管（Wolffianducts）发育，形成附睾、精囊及输精管，如图5所示 。在这之后，不同的性激素还决定着外生殖器的发育以及影响未来第二性征的出现 。这个过程是至关重要的，出现任何纰漏，都有可能造成性别分化异常的情况出现 。
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图5 早期胚胎性腺发育过程
案例总结
由于外周血染色体核型技术的局限性，当遇到不能解释临床表型的患者有必要对其进行SRY基因检测，可以采用多种遗传学检测方法，如FISH、CNV-seq等以明确病因，辅助诊断，协助选择适当的治疗方法 。
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