特异性|癌症免疫疗法新突破！三特异性CAR-T疗法高效抗肿瘤
▎药明康德内容团队编辑
【特异性|癌症免疫疗法新突破！三特异性CAR-T疗法高效抗肿瘤】表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T疗法）是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，在治疗血液癌症方面取得了卓越疗效 。CAR就像是给T细胞配备上“GPS导航系统”，使得T细胞可以快速定位善于伪装的肿瘤细胞，从而找到并杀死它们 。
随着靶向CD19和靶向CD22 CAR-T细胞疗法的出现，B细胞恶性肿瘤的治疗显著改善 。然而，患者接受CAR-T疗法后出现疾病复发的问题仍未得到有效解决：高达50%的患者在接受CAR19 T细胞治疗后的第一年内出现疾病的复发，其中很大一部分患者表现出CD19抗原的丢失 。同样，在CAR22 T细胞疗法治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）中的疾病复发与肿瘤细胞表面CD22蛋白的下调有关，造成CAR22 T细胞不再能识别并杀死肿瘤细胞 。类似的现象在靶向CD20抗原的免疫疗法中也有出现 。
文章图片
图片来源：123RF
抗原下调是导致CAR-T疗法耐药性的重要原因之一，多特异性CAR-T有望克服这一问题 。在此前的研究中，同时靶向CD19和CD20以及靶向CD19和CD22的双特异性CAR-T疗法都取得了积极的临床进展 。近日，发表于Science Translational Medicine期刊上的一项最新研究显示：一种同时靶向CD19、CD20和CD22的三特异性CAR-T疗法，展现出良好的抗肿瘤前景 。
文章图片
研究人员采取了一种duoCAR的双分子CAR结构来实现三特异性CAR-T的目标，duoCAR由两个嵌合抗原组成，其中一个是串联CD19和CD20的单链片段可变区 (scFv)，另一个为CD22 scFv 。同时研究人员使用了ICOS、OX40或CD27作为共刺激信号，最终从众多候选分子中筛选了四种duoCAR结构 。此前，采用duoCAR结构的CAT-T疗法通过靶向HIV病毒表面特异性蛋白的多个区域（膜糖蛋白gp120和gp41），在人源化小鼠模型中可以将受HIV感染的细胞近乎100%清除 。
文章图片
▲三特异性CAR-T采取的duoCAR结构（图片来源：参考文献[1])
通过转染，研究人员首先在T细胞中实现了duoCAR结构的稳定表达，并且表达duoCAR的T细胞与未转染的正常T细胞相比，没有出现自发激活、耗竭或终末分化等不良反应 。在体外实验中，应对肿瘤细胞时，新型CAR-T疗法能够稳定的分泌多种细胞因子，包括白细胞介素-2 （IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等），最终杀死肿瘤细胞 。
在随后的小鼠实验中，三特异性CAR-T疗法可以在小鼠体内有效地抑制异种移植的白血病和淋巴瘤肿瘤 。此外，在携带三阳性（CD19/20/22阳性）、CD19 阴性（CD20/22阳性）、CD20 阴性（CD19/22阳性）和CD22阴性（CD19/20阳性）的B细胞淋巴瘤的小鼠中，只有三特异性CAR-T 疗法快速有效地消除了肿瘤，而每种单抗原CAR-T疗法均未能阻止肿瘤的进展 。三特异性CAR-T疗法可以更好地避免肿瘤复发，具有更持久的抗肿瘤效果 。
▲三特异性CAR-T疗法可以在小鼠体内有效地抑制肿瘤（图片来源：参考文献[1])
CAR-T疗法已经成为治疗血液癌症的一种新的热门方法，但目前在治疗表达异质性抗原的癌症时仍存在很多挑战，本研究成功构建一种成熟的三特异性CAR-结构，在治疗表达异质性抗原的癌症方面具有良好的前景 。
参考资料：
[1] Trispecific CD19-CD20-CD22–targeting duoCAR-T cells eliminate antigen-heterogeneous B cell tumors in preclinical models. Retrieved Mar 25, 2021, from https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabc6401
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台 。转载授权请在「创鉴汇」微信公众号回复“转载”，获取转载须知 。
推荐阅读
- 癌症|经常生气和得癌症有关系吗？今天给了个准话儿，爱生气的人要改改
- 癌症|得癌症的人还能再搞对象结婚吗？医生的答案来了……
- 癌症|癌症的影子投进我们四年的婚姻
- 人类免疫缺陷病毒|深港团队开发艾滋病新抗体：动物实验中能100％预防HIV
- 医院|大便出现这3种情况，别忽视，有可能是癌症的前兆！
- 注册营养师|多吃葱蒜可以预防癌症？医生：确有此事，但弊端更多
- 息肉|【未来医生】息肉是癌症的早期征兆？该不该切？看完你就知道了
- 苔丝·安德拉德|丈夫感染新冠住进ICU，妻子却没事，有人天生对新冠免疫？
- 肿瘤|突破：抗癌疗法可“杀死”多种癌症，副作用少，已有患者肿瘤消失
- 好消息：新抗癌疗法“杀死”多种癌症，副作用少，有患者肿瘤消失