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多黏菌素|最新发布丨中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识( 三 )


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问题13：如何判定多黏菌素类药物PK/PD指数 ， 对常见目标致病菌的PK/PD靶值及其与临床和微生物疗效的相关性？
多黏菌素类药物为浓度依赖性抗菌药物 ， 无抗生素后效应 。硫酸多黏菌素B和多黏菌素E的体外抗菌活性非常接近 ， 因此两种药物的PK/PD指数和靶值可以相互参考［58］ 。多黏菌素类药物PK/PD指数为fAUC/MIC ， 靶值主要来源于小鼠感染模型［59, 60］ 。表8为多黏菌素类药物对不同细菌的PK/PD靶值 。
对于多黏菌素类敏感的细菌感染（MIC≤2 mg/L为本指南推荐的对于不动杆菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等药敏折点 ， 参考表5） ， 结合多黏菌素类药物对于这些细菌的PK/PD靶值以及在血浆中的游离分数（50%~90%不等） ， 2019年多黏菌素类药物优化使用国际共识指南推荐多黏菌素E稳态时24 h内药物浓度-时间曲线下面积（稳态AUCss ，  24h）达到50 mg·h-1·L-1 ， 相当于稳态平均血药浓度Css ，  avg达到2 mg/L［60］；推荐多黏菌素B稳态AUCss ，  24h达到50~100 mg·h-1·L-1 ， 相当于稳态平均血药浓度Css ，  avg达到2~4 mg/L［45］ 。需要注意的是 ， 小鼠肺炎模型的PK/PD靶值远高于大腿感染模型的PK/PD靶值（20.8~105） ， 需要更高的稳态血药浓度才能达到杀菌效果 ， 然而受到多黏菌素E甲磺酸钠和硫酸多黏菌素B人体最高耐受剂量限制 ， 肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织体液药物浓度［59］ ， 因此国际上推荐对重症肺炎患者同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗 。硫酸多黏菌素E的临床药理数据极少 ， 需进行健康受试者以及患者中的PK/PD研究 ， 但因其本身即为药物活性形式 ， 切不可参照多黏菌素E甲磺酸钠的PK/PD数据 。
【推荐意见4】硫酸多黏菌素B与硫酸多黏菌素E均为药物活性形式 ， 进入体内后直接发挥药效 ， 主要经非肾途径消除 。多黏菌素B静脉输注结束即可达到血药峰浓度 ， 更适用于血流感染的治疗 。多黏菌素E甲磺酸钠为前体药物 ， 本身无活性 ， 需要在体内转化为多黏菌素E后才能发挥药效 ， 多黏菌素E甲磺酸钠60%~70%经肾排出 ， 在尿液中转化为多黏菌素E而适用于尿路感染的治疗 。受到多黏菌素类药物最高耐受剂量限制 ， 肺炎患者静脉用药时很难达到所需的肺组织药物浓度 ， 推荐对重症肺炎同时辅助多黏菌素类药物吸入治疗 。
六、多黏菌素类药物临床应用的适应证、禁忌证、用法与推荐剂量
问题14：多黏菌素类药物应用的适应证和禁忌证是什么？
多黏菌素类药物主要适用于需氧革兰阴性菌导致的各种急慢性感染 ， 尤其对其敏感的铜绿假单胞菌等导致的急性泌尿系感染、肺部感染、脑膜炎和血流感染 ， 以及局部感染和眼结膜感染；还适用对其敏感 ， 且其他毒性更低的抗菌药物治疗无效或禁忌的下述细菌导致的严重感染：不动杆菌属、气单胞菌属（尤其导致菌血症时）、大肠埃希菌（尤其泌尿系统感染时）、肠杆菌属、克雷伯菌属（尤其导致菌血症时）、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌属 ， 以及肺、皮肤软组织、眼、耳、关节感染等 。特别是CRO引起的感染 。
为了延缓耐药性、维持多黏菌素类药物的疗效 ， 本共识建议多黏菌素类药物应只用来治疗被确定或强烈怀疑由对碳青霉烯类耐药却对其敏感的革兰阴性菌（如CRO）引起的感染 ， 主要是CRE、CRAB、CRPA等 。在获得微生物培养和药敏结果后 ， 应重新考虑选择或调整抗菌治疗药物 。当无法获得病原微生物鉴定结果时 ， 当地的病原微生物流行病学和药敏结果可作为经验性治疗的参考 。

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