新冠病毒|前沿｜可减少99％新冠病毒载量！《科学》报道全新抗疫希望
▎药明康德内容团队编辑
一说到控制新冠疫情，许多人都会想到疫苗 。但想要回到疫情前的生活，疫苗并不是唯一的答案：一方面，多款疫苗都针对新冠病毒的同一个靶点，一旦病毒产生突变，就会影响疫苗的效力；另一方面，疫苗的关键在于群体接种率，而要让全球都接种上疫苗，也依旧遥遥无期 。
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▲只有8种分子能抑制关键靶点3CLpro，其中masitinib的抑制能力最强（图片来源：参考资料[1]）
Masitinib究竟是何方神圣呢？从已知信息看，它是一种可以口服的c-kit抑制剂，已获批治疗狗的肥大细胞瘤，也正在2期和3期临床试验中评估治疗多种人类疾病的潜力 。
独特作用机制
这种治疗其它疾病的药物，真的可以抑制新冠病毒的复制吗？为了从机理上获取洞见，研究人员们进一步获得了masitinib与3CLpro相结合时的X射线晶体结构 。结构分析表明masitinib能以非共价的形式结合在3CLpro的两个结构域之间，阻挡其关键的催化残基与活性位点 。
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▲从结构上看，masitinib能挡住3CLpro的关键催化残基和活性位点（图片来源：参考资料[1]）
考虑到masitinib的作用机制，研究人员们判断它应当是一种竞争性的抑制剂 。为了测试这一点，本研究也进一步评估了3CLpro的催化活性随着底物/抑制剂浓度变化所产生的变化 。如所预料一般，masitinib表现出了经典的竞争性抑制特性，且抑制常数Ki仅为2.6 μM 。即在如此低的浓度下，就能占据酶的一半活性位点 。
上边我们也提到，新冠病毒感染细胞，需要3CLpro和PLpro两种酶的参加 。本研究也评估了masitinib对PLpro的抑制性，并发现该分子对其并无影响，表明masitinib的作用机制具有特异性 。但对于多种具有3CLpro的病毒，masitinib均能抑制其复制，也证明了它能针对广谱的病毒类型 。
最后，研究人员们决定在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果 。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠，让它们通过鼻腔感染新冠病毒 。之后，这些小鼠被分为两组，一组接受masitinib的治疗（25 mg/kg，每天两次），另一组接受PBS作为对照 。
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▲动物实验结果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理（图片来源：参考资料[1]）
在治疗的第六天，研究人员们开始分析治疗效果，并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情况 。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善 。
综合来看，研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上！
论文的最后，研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果，且能减少肺部炎症，增强肺部功能 。未来，我们应当评估这一疗法在新冠患者中的效果 。而从作用机制上看，masitinib的最佳治疗窗口是在感染的早期，因为它有望显著抑制病毒的复制，第一时间控制病情 。口服给药的特性，也让它更容易得到应用 。
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▲该研究有望带来控制新冠疫情的新曙光（图片来源：123RF）
“让全球都接种疫苗需要很长的时间，而能产生免疫逃逸的变种病毒也存在让病毒失效的可能，”本研究的负责人之一，芝加哥大学的Nir Drayman博士说道，“为此，针对新冠病毒，以及未来可能出现的新病毒的创新抗病毒需求是持续存在的 。看到masitinib在这两方面展露的特性令人振奋 。它能针对我们测试的所有新冠变种，包括具有高度传染性的Alpha、Beta、Gamma变种，也展现了广谱的抗病毒活性，有潜力治疗多种其它的病毒性疾病 。”
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