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局部溶栓而不全身溶栓的药物,如何选择溶栓药物和用药方案

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如何选择溶栓药物和用药方案【局部溶栓而不全身溶栓的药物,如何选择溶栓药物和用药方案】1 溶栓药物的分类急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）的溶栓治疗药物可据其上市的先后和药物的特点分为三代 。1.1 第一代溶栓药物（非特异性纤溶酶原激活剂） 不具有纤维蛋白特异性 ， 可导致系统性纤维蛋白（原）降解 ， 易出现出血并发症 ， 血管开通率偏低 。主要产品包括尿激酶（UK）和链激酶（SK） 。UK 无抗原性和过敏反应 。SK 有一定抗原性 ， 健康人群中多数可检测出SK 抗体 ， 临床应用时需要有一个负荷剂量来中和体内抗体 ， 余药才能发挥作用 ， 剂量较难掌握 ， 有时可引起过敏反应 。1.2 第二代溶栓药物（ 特异性纤溶酶原激活剂） 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：目前临床上应用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技术制备的重组t-PA.对纤维蛋白具有特异性的亲和力 ， 故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原 ， 使阿替普酶具有较强的局部溶栓作用 。阿替普酶无抗原性 ， 但由于半衰期短 ， 需要持续静脉给药 。乙酰化纤溶酶原- 链激酶激活剂复合物（APSAC）：是人工制备的乙酰化纤溶酶原和链激酶的复合物 ， 虽然链激酶没有纤维蛋白特异性 ， 但复合物中的纤溶酶原能够选择性地与纤维蛋白结合 ， 因此APSAC 可发挥局部溶栓作用而不产生全身纤溶亢进 ， 临床出血较少 。单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu-PA）：亦称前尿激酶 ， 与纤溶酶原具有很强的亲和力 ， 而纤溶酶原对纤维蛋白具有高度亲和力 ， scu-PA通过纤溶酶原间接获得纤维蛋白特异性 ， scu-PA无抗原性 ， 无过敏反应 。1.3 第三代溶栓药物（阿替普酶突变体） 替奈普酶（TNK-tPA）：是t-PA 的突变体 ， 血浆清除呈双相性 ， 起初半衰期为20 ～ 24 min ， 终末半衰期为90 ～ 130 min ， 临床上可单次静脉推注给药 。TNK-tPA 对纤维蛋白特异性较t-PA 强 ， 对血凝块有较强的亲和力 ，  拮抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）的能力也较tPA 强 。瑞替普酶（reteplase ， r-PA）：也是t-PA 的突变体 ， 通过重组DNA 技术获得 ， 结构改变的瑞替普酶继续保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用 ， 同时与肝脏上清除受体结合力降低 ， 血浆半衰期显著延长（约11 ～ 16 min） ， 可通过静脉推注直接给药 ， 使用更方便 。t-PA 与血栓结合较紧密 ， 而瑞替普酶与血栓结合相对松散 ， 该特点明显提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力 ， 增强了其溶栓能力 。瑞替普酶是目前国内上市的唯一第三代溶栓药物 。2 溶栓药物的选择和用药方案目前国内上市的溶栓药物有尿激酶、链激酶、阿替普酶和瑞替普酶 。国产尿激酶型纤溶酶原激活剂正在进行临床试验 。2.1 尿激酶 尽管价格较低 ， 但其再通率（尤为TIMI 3 级血流率）均明显低于阿替普酶和瑞替普酶 ， 且出血并发症发生率较高 ， 在美国已于2005 年退市 ， 国内仍在应用 。用药方案：尿激酶150 万单位（每千克体重2.2 万单位）溶于100 ml 注射用水 ， 30 ～ 60 min 内静脉滴入 。溶栓开始后12 h ， 皮下注射普通肝素7500 IU 或低分子量肝素 ， 之后每12h 皮下注射一次 ， 共3 ～ 5 天 。2.2 链激酶 由于再通率不高于尿激酶 ， 并可能引起过敏反应 ， 且价格较高 ， 临床应用较少 。用药方案：150 万单位 ， 30 ～ 60 min 静脉滴注 。2.3 阿替普酶 在国内第二代溶栓药物中临床最常用、循证医学证据最多 ， 其90 min 再通率和出血并发症及死亡率与第三代溶栓药无明显差异 ， 是目前临床应用经验较多 ， 疗效较满意的溶栓药 。用药方案：应根据体重调整用量 ， 以进一步减少出血并发症 。（1）90 min 加速给药法：为最常用的标准方法 。对于发病后6 h 内的患者 ， 先予15 mg静脉推注 ， 其后30 min 内静脉滴注50 mg ， 剩余35 mg 在60 min 内静脉滴注 ，  最大剂量达100 mg.体重在65 kg 以下的患者 ， 给药总剂量应按体重调整 ， 15 mg 静脉推注 ， 然后按0.75 mg/kg 体重在30 min 内静脉滴注（最大剂量50 mg） ， 剩余的按0.5 mg/kg 体重在60 min 内静脉滴注（最大剂量35 mg） 。（2）3 h 给药法：对于发病后6 ～ 12 h 内接受治疗的患者 ， 先予10 mg 静脉推注 ， 其后1 h内静脉滴注50 mg ， 剩余的按10 mg/30 min 速度静脉滴注 ， 3 h 内用完 ， 最大剂量达100 mg.体重在65 kg 以下患者 ， 给药总剂量不应超过1.5 mg/kg 体重 。（3）50 mg 给药法：TUCC 研究为直接对照的小样本研究 ， 比较了阿替普酶90 min 内50 mg 给药方法（8 mg 静脉推注 ， 随后42 mg 90 min 内静脉滴注）与尿激酶（150 万单位）30 min 给药的效果 。结果显示 ， 阿替普酶组的再通率明显较高 ， 但其TIMI 3 级血流率仅有48% ， 逊于100 mg 研究中的TIMI 3 级血流率 。目前尚无阿替普酶50 mg 与100 mg 直接比较的前瞻性随机对照研究 。根据我们的经验 ， 在发病时间较短（最好3 h 以内）并且体重较轻（60 ～65 kg 以下）的患者中 ， 50 mg 给药法也可获得满意的疗效 。2.4 瑞替普酶 国际上及国内均有瑞替普酶与阿替普酶（加速给药法）的临床对照研究 ， 结果显示 ， 两者90 min 再通率及安全性总体相当 。但瑞替普酶组60 min 的再通率为50.9% ， 优于阿替普酶组的39.3%（P ＜ 0.05） 。溶栓后35 天的随访期间 ， 瑞替普酶组死亡率和脑出血发生率均较阿替普酶组略高 ， 但无统计学差异 。并且由于瑞替普酶应用相对方便 ， 故更适合于院前溶栓 。用药方案：瑞替普酶10 MU 溶于5 ～ 10 ml 注射用水 ， 静脉推注时间大于2 min ， 30 min后重复上述剂量 。3 辅助药物治疗3.1 抗血小板药物（1）阿司匹林：所有STEMI 患者 ， 只要没有禁忌证 ， 立即嚼服阿司匹林300 mg ， 此后应当长期服用阿司匹林 ， 75 ～ 160 mg/d.（2）氯吡格雷：首剂300 mg 负荷量 ， 此后75 mg/d ， 治疗1 年 。（3）血小板糖蛋白 Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂（GPI）：临床研究显示 ， GPI 与溶栓联合没有降低病死率 。尤其对75 岁以上的患者 ， 因为出血风险明显增加 ， 不建议药物溶栓与GPI 联合 。3.2 抗凝治疗（1）普通肝素：阿替普酶、瑞替普酶均为肝素依赖型溶栓药物 ， 溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量 4000 U） ， 溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/h） ， 将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50 ～ 70 s ， 持续48 h 。（2）低分子量肝素：与普通肝素比较 ， 低分子量肝素用药方便 ， 无需监测 。ExTRACTTIMI 25 研究为低分子量肝素与多种溶栓药物（链激酶、阿替普酶、瑞替普酶和替奈普酶）联合应用提供了证据 。例如 ， 依诺肝素首先给予负荷剂量30 mg 静脉注射 ， 随后1 mg/kg 皮下注射 ， 每天两次；年龄＞ 75 岁或肾功能不全的患者 ， 不给负荷剂量 ， 依诺肝素减少剂量至0.75 mg/kg ， 每天两次 。严重肾功能不全（肌酐清除率小于30 ml/min）的患者 ， 减量至1.0 mg/kg ， 每天1 次 ， 或改用静脉普通肝素 。

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