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免疫|《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法( 二 )


2.1 皮肤毒性
与NCCN指南一致，CSCO指南将皮肤毒性反应的处理按照斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松解症(TEN)3个分类分别形成诊疗流程图，但分级上稍有差异，NCCN指南中瘙痒分为G1~3，另外2类分G1~4，而CSCO指南中只有大疱性皮炎/SJS/TEN分G1~4，提示更应注意其严重性 。
皮肤活检不仅有助于明确诊断，同时也有助于推进机制研究，NCCN指南中只强调对大疱性皮炎/SJS/TEN进行皮肤活检，对于斑丘疹，建议“如果有异常特征，考虑活检”，对于瘙痒，未建议皮肤活检 。CSCO指南中，针对3类皮肤毒性反应，均建议活检，并且根据级别不同，推荐等级不同，具体为：对于斑丘疹/皮疹，G2为Ⅲ级推荐，G3为Ⅱ级推荐；对于瘙痒，G3为Ⅲ级推荐；对于大疱性皮炎/SJS/TEN，G3~4为Ⅲ级推荐 。
CSCO指南更加强调血液检查的重要性，尤其对于大疱性皮炎/SJS/TEN，任何级别都推荐进行血常规、肝肾功能、电解质和C反应蛋白检查，而NCCN指南中并未提及 。
国内学者报道PD-1抑制剂SHR-1210单药导致的反应性皮肤毛细血管增生症(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)的情况，发生率为77.1%，形态学表现大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种，以前两者最为多见[10] 。CSCO指南参考皮肤和皮下组织疾病的分级标准将CCEP分为G1~3，并根据不同分级分别给出管理建议 。所有报道的CCEP都是1~2，>80%为G1；73.1%出现在ICIs治疗的第1个周期内 。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率 。
2.2 内分泌毒性
与NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分级方面更加详细，甲状腺功能减退和亢进根据症状的严重程度分为G1~4，高血糖根据空腹血糖数值分为G1~4 。
(1)甲状腺功能减退：继续ICIs治疗；促甲状腺激素(TSH)升高(>10 μIU/mL)，补充甲状腺素；如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗 。
(2)甲状腺功能亢进：继续ICIs治疗；有症状，口服普萘洛尔等缓解症状；复查TSH仍然低于正常值，游离T4/总T3升高，建议行4 h或24 h摄碘率以明确是否有甲状腺功能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等；如果TSH>10 μIU/mL，则开始补充甲状腺素 。
(3)垂体炎：暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解；伴有临床症状，可予激素治疗 。
(4)原发性肾上腺功能减退：暂停ICIs治疗；在给予其他激素替代治疗之前，首先给予糖皮质激素以避免肾上腺危象 。
(5)高血糖：对于不同分级的高血糖/糖尿病以及酮症酸中毒(DKA)检查结果给出相应的处理措施，DKA检查阴性继续ICIs治疗，DKA检查阳性暂停ICIs治疗，并行DKA管理 。
2.3 肝脏毒性
主要表现为谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高 。与NCCN指南一致，治疗以激素为主，效果不佳时可考虑加用麦考酚酯，仍不佳可选加用他克莫司，但不推荐使用英夫利西单抗，因其自身有潜在的肝脏毒性 。NCCN指南中将肝毒性分为单纯的转氨酶升高和伴有胆红素水平升高，将AST/ALT升高(>1级)合并胆红素水平升高(>1级)作为永久停用免疫治疗的指标，而单纯的胆红素水平升高并未给予用药指导 。CSCO指南根据CTCAE 4.03[3]中AST、ALT或总胆红素的分级对ICIs相关肝脏毒性进行分级，且对于NCCN指南中建议永久停用ICIs的G3毒性，CSCO指南中建议停用ICIs，泼尼松剂量减至≤10 mg/d，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗(Ⅱ级推荐) 。CSCO指南认为，ICIs相关的肝脏损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡，多数患者在1~3个月恢复至基线肝功能状态 。
2.4 胃肠毒性(腹泻/结肠炎)
胃肠毒性(腹泻/结肠炎)是ICIs治疗最常见的毒性之一，3~4级免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因[13] 。与NCCN指南一致，根据腹泻程度将免疫相关肠炎分为G1~4；治疗上以激素为主，效果不佳时考虑同时加用英夫利西单抗，对于G3~4，如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗 。不同的是，CSCO指南中建议停药的标准更严格，G1建议可继续ICIs治疗，G3暂停ICIs治疗，只有G4永久停用ICIs治疗 。

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