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免疫|《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法( 三 )


2.5 肺毒性(肺炎)
肺毒性(肺炎)是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件，与其他irAEs比较，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早，NSCLC发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤[14] 。与NCCN指南一致，比较其他irAEs，更重视肺毒性的诊治：G1毒性即建议暂停ICIs治疗；G2毒性在静脉激素治疗48~72 h后若症状无改善，按G3~4治疗；G3~4，永久停用ICIs治疗，静脉激素治疗48 h后若症状无改善，可考虑英夫利昔单抗或吗啡麦考酚或静脉注射免疫球蛋白治疗 。不同于NCCN指南的是，CSCO指南中肺毒性的分级因素更复杂，除了临床症状外，还加入影像学和干预措施等因素，更为全面；此外，肺毒性的管理分为Ⅰ~Ⅲ级不同级别的推荐，重点突出，更有利于临床医师参阅 。
2.6 类风湿性/骨骼肌毒性
在关节炎方面，虽然NCCN指南和CSCO指南都分为3级，但分级标准有所不同，NCCN指南参照累及关节数、功能评价和影像学(X线片、超声或MRI)，而CSCO指南主要依据症状及对日常生活能力的影响来分 。治疗原则两者一致 。
总体来说，G1：继续ICIs，首选非甾体类消炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，无效考虑使用激素，仍无效升级管理；G2：暂停ICIs，使用激素，无效升级管理；G3：暂停或永久停用ICIs，激素无效考虑其他免疫抑制剂 。在肌炎/肌痛方面，CSCO指南的分级以及治疗更为细化，摒弃肌酸激酶/醛缩酶这一因素，根据症状及对日常生活能力的影响分为G1~3；并分别给予详细的治疗推荐，CSCO指南更为积极，更早推荐使用激素，G1如果肌酸激酶水平升高并伴有肌力减弱，可给予激素，对于G3，考虑静脉免疫球蛋白治疗级血浆置换(Ⅱ级推荐) 。
2.7 输注反应
免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合化疗组和化疗组G3~4输注反应的发生率分别为2.4%和0.6% 。
CSCO指南与NCCN指南基本一致：对轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液；对再次发生的输注反应也需要考虑永久停药；对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理；对3~4级输注反应患者建议永久停药 。但CSCO指南更为细致，G1~4分别详述处理方案 。
2.8 少见毒性管理
NCCN指南中并未按照常见和少见进行分类 。
2.8.1 神经系统毒性
与NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分级上更为细致 。
(1)重症肌无力(MG)：无G1；G2：暂停ICIs，给予吡斯的明，可予口服激素；G3~4：永久停止ICIs，除激素外，可考虑免疫球蛋白或血浆置换 。
(2)格林巴利综合征：无G1；G2~4，永久停止ICIs治疗，应用大剂量激素冲击，与免疫球蛋白或血浆置换联合应用 。
(3)无菌性脑膜炎：G1~2暂停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治疗为主；在脑脊液结果明确以前，经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦；CSCO指南中还推荐经验性抗生素治疗；Ⅱ级推荐) 。
(4)脑炎：G1~2暂停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治疗为主，如果症状严重或者出现寡克隆带，给予激素冲击或免疫球蛋白治疗，如果病情进展或出现自身免疫性脑病，给予利妥西单抗(CSCO指南推荐或者血浆置换)；在脑脊液结果明确以前，经验性给予抗病毒(静脉给予阿昔洛韦；CSCO指南中还推荐经验性抗生素治疗；Ⅱ级推荐) 。
(5)横断性脊髓炎：一旦发生，永久停止ICIs，根据病情，可给予大剂量激素冲击联合免疫球蛋白或者血浆置换(Ⅱ级推荐) 。
2.8.2 血液毒性
NCCN指南中并未涵盖免疫相关血液毒性 。血液毒性并不多见 。SHR-1210的Ⅰ期临床研究显示，贫血发生率为11%，其中G3~4为2%；白细胞减少症为12%，血小板减少症为1%，无G3~4 irAEs[16] 。G1溶血性贫血和血小板减少症可以安全地继续治疗，更严重的需要激素治疗，无效的话需要给予免疫抑制剂 。再生障碍性贫血和获得性血友病，无论级别，均需停药，对于获得性血友病，G1即建议给予激素及输血支持治疗；G2给予凝血因子替代治疗，予激素±利妥昔单抗±环磷酰胺；G3~4，如果上述治疗后继续恶化，予环孢素或免疫抑制剂治疗 。对于再生障碍性贫血并不推荐使用激素，而是造血生长因子、ATG+环孢素和环磷酰胺等治疗 。由于肿瘤、其并发症和其他抗肿瘤治疗均可导致血细胞减少，因此在诊断免疫相关的血液系统毒性时应排除这些因素 。

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