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免疫|《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法

免疫|《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法
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近年来，免疫治疗成为有望治愈肿瘤的重要手段，主要作用于人体免疫系统 。PD-1/PD-L1的发现和应用，通过解除机体免疫抑制，增强免疫功能发挥抗肿瘤作用 。在目前免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)广泛应用以及国内原研药物相继进入临床的情况下，免疫相关不良反应管理的必要性和重要性日益凸显，为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会于2019年4月推出首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》(以下简称CSCO指南)，以填补我国免疫治疗缺乏中国元素的不良反应管理指南的空白，同时也是首部针对泛瘤种编写的CSCO指南 。
本文将简要介绍CSCO指南的内容，并对比NCCN指南，以期为免疫检查点抑制剂相关的毒性的管理带来更深层次的理解 。
1. 特殊人群筛查与基线检查
ICIs相关的毒性包括免疫相关的不良事件(immune-related adverse events，irAEs)和输注反应 。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关的毒性或其他非预期的毒性风险，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，谨慎选择ICIs治疗 。与NCCN指南不同的是，CSCO指南针对每类特殊人群给出具体建议：
(1)妊娠期患者，不推荐使用ICIs，为Ⅰ级推荐；
(2)对于乙肝/丙肝病毒携带者、老年患者以及免疫接种的患者，可以使用ICIs，均为Ⅰ级推荐(免疫接种的患者特别指出使用的ICIs为PD-1和PD-L1抑制剂，且在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议接种活疫苗)；
(3)对于自身免疫性疾病患者、接受造血干细胞或器官移植的患者、更换ICIs治疗的患者、驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和人类免疫缺陷病毒(HIV)携带者，特定情况下可考虑使用ICIs，其中对于HIV携带者为Ⅱ级推荐，其他均为Ⅲ级推荐(除外需要高剂量免疫抑制剂控制病情的接受造血干细胞或器官移植的患者)；
(4)对于一般状况较差(ECOG评分≥2)的患者，获益程度有限，建议谨慎使用ICIs，为Ⅱ级推荐 。
在基线检查方面，CSCO指南较NCCN指南更加全面及具体，如在一般情况包含基线用药情况和特定肿瘤类型的基因突变状态，心血管检查中具体列出检查项目(心肌酶谱、心电图和心脏彩超等) 。
免疫|《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读：8大毒性的处理方法
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2. 毒性管理
临床处理毒性是按照分级原则进行的，CSCO指南将毒性分为5个级别：G1为轻度毒性；G2为中度毒性；G3为重度毒性；G4为危及生命的毒性；G5为与毒性相关的死亡 。这基本对应于常见不良反应事件评价标准(CTCAE) 4.03的不良反应分级 。
毒性管理在很大程度上依赖于糖皮质激素，临床上应该根据毒性分级来判断是否使用激素以及剂量和剂型 。总体来说，G1~2的毒性一般选择口服激素 。不过，有时由于严重毒性来势凶险，例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注激素 。使用激素要及时，延迟使用(>5 d)会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎 。为防止毒性复发，激素减量应逐步进行(>4周，有时需要6~8周或更长时间)，特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时 。需要注意的是，甲状腺功能减退和其他内分泌毒性(如糖尿病)，不需要激素治疗，推荐使用替代性激素治疗 。通常，不建议在ICIs治疗前使用激素来预防输注反应 。
在激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂(如英夫利西单抗)、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等 。

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